概述
质子泵抑制剂（PPI）长期服用会有安全隐患吗？高质量研究证据为你解惑：在两项随访分别长达12年和5年的国际、多中心随机对照研究——SOPRAN研究与LOTUS研究中，长期应用PPI并未增加感染、肿瘤、心血管事件等不良反应的发生风险，各项营养素及生化学指标均维持在正常水平。而在即将正式发表的ASPECT研究中（N=），长达8.9年的高剂量PPI应用患者中仅1%发生严重不良事件。
PPI的三十年发展历程
年，研究发现胃壁细胞微粒体内存在的H+-K+-ATP酶是胃分泌H+的最终共同途径，因而称之为质子泵。十余年后，第一个高选择性质子泵抑制剂（PPI）——奥美拉唑应运而生（图1）。PPI自问世以来，其强力的抑酸疗效和良好的耐受性已在数以亿计的患者中得到验证。据统计，截止年，上市仅13年的第三代PPI艾司奥美拉唑（图1）在全球范围内的使用时长已经超过了万人年[1]。
图1质子泵抑制剂的发展历程[2]
PPI可能存在安全性问题？
PPI深度抑酸能够有效减少胃酸分泌过多引起的相关症状，并降低上消化道出血的风险。但与此同时，胃内pH值升高将引起胃泌素分泌增多，并可能对正常的消化吸收功能产生影响。这些潜在的生理改变增加了对于长期应用PPI的安全性考虑。
我们知道，PPI常见的不良反应为腹痛、便秘等轻中度的胃肠道反应。近年来有研究报道，长期使用PPI增加了肠道感染、肿瘤等不良事件的发生风险。而最新的美国胃肠病协会（AGA）共识[3]指出，这些长期应用PPI导致潜在不良反应的相关研究，其证据质量均为低或非常低（表1）。
表1AGA共识关于部分PPI长期应用
潜在不良反应的证据评级
高质量研究证明PPI长期安全性良好
那么，PPI的长期安全性究竟如何呢？让我们来回顾一下评估PPI长期应用安全性的两大国际、多中心、长期随访的随机对照试验（RCT）——SOPRAN研究[3,4]以及LOTUS研究[5]。
两项研究分别评估了奥美拉唑和艾司奥美拉唑相较抗反流手术（ARS）在胃食管反流病（GERD）患者治疗中的长期疗效和安全性，主要的安全性指标涵盖了严重不良事件（SAE）以及各项实验室检查指标的长期监测，对长期使用PPI可能导致的风险及生理变化进行了全面评价。
SOPRAN研究入组了来自北欧地区的例患者，其中的例完成了5年的研究随访，更有例患者完成了长达12年的跟踪随访。LOTUS研究则入组了来自欧洲11个国家的共计例患者（ITT人群），其中例完成了为期5年的随访。
如此长期的PPI暴露相比一次ARS是否会导致更多的SAE呢？答案是否定的。从统计结果（表2）我们可以看到，长期PPI组的SAE发生率甚至比ARS组更低一些。
表2SOPRAN研究和LOTUS研究中SAE发生率
那么，我们所担心的感染、肿瘤的发生风险以及生化学指标的变化情况又如何？
在感染方面，SOPRAN研究中奥美拉唑组仅报道了1例胃肠炎和1例沙门菌感染的SAE，并且感染相关的SAE在ARS组中更为常见（表2），这可能由于其采用的是开放式的手术方式。而在LOTUS研究中，ARS组采用的是腹腔镜手术，两组的感染相关SAE发生率均较低，艾司奥美拉唑组也仅有3例胃肠炎SAE的报道。
在12年的随访过程中，SOPRAN研究观察到的两组的新发肿瘤例数接近（PPI组：11例；ARS组：9例），而在LOTUS研究的5年随访中也是相似的情况。这些肿瘤分布在各组织器官，没有特别的指向性，经研究者判定后均认为和长期的PPI治疗无直接关联。
两项研究在随访过程中都对患者的各项实验室指标进行了密切监测。结果显示，血清维生素B12、钙以及维生素D等营养素水平在长期PPI应用过程中并未出现明显下降的趋势；而血红蛋白、铁蛋白、谷丙转氨酶（ALT）等生化学指标也保持相对恒定。
在意料之中的是，PPI组的胃泌素水平在用药后的第1年出现了显著的上升。但在后续随访中，胃泌素水平则一直维持在相对稳定的高度，并且两项研究中均未观察到任何1例胃癌的发生。
表3SOPRAN研究与LOTUS研究中
PPI组生化学指标的纵向监测数据
除以上安全性指标外，在SOPRAN研究与LOTUS研究中两组的骨折、心血管事件等其他SAE的比较中，研究者也均未发现长期应用PPI与任何安全隐患有明确的关联。
更加令人振奋的是，在年6月召开的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，一项更大规模的RCT研究——ASPECT研究[6]发布了其主要结果。该项研究纳入例PPI应用患者，评估了长期、高剂量PPI对预防Barrett食管患者进展为食管癌的保护效应。其结果显示，高剂量PPI相比于低剂量显著降低了食管癌发生的风险。并且在历经中位随访时间为8.9年的漫长的PPI用药后，只有极少数（1%）患者报告了SAE。
牛津循证医学中心制定的证据等级中，RCT位于证据强度最高的金字塔顶端。因此大规模、高质量、多中心的RCT研究通常被认为是因果推断的金标准。我们从SOPRAN研究与LOTUS研究这两大经典研究的安全性数据可以看出，长期应用PPI并没有给患者带来实际性的安全问题。ASPECT研究结果的正式发表将会为PPI的长期安全性提供更加有力的证据。
参考文献
[1]AttwoodSE,EllC,GalmicheJP,etal.Long-termsafetyofprotonpumpinhibitortherapyassessedundercontrolled,randomisedclinicaltrialconditions:datafromtheSOPRANandLOTUSstudies[J].AlimentPharmacolTher.,41(11):-.
[2]陈坚.质子泵抑制剂的分类及药理学特性[J].上海医药.(21):3-7.
[3]FreedbergDE,KimLS,YangYX.TheRisksandBenefitsofLong-termUseofProtonPumpInhibitors:ExpertReviewandBestPracticeAdviceFromtheAmericanGastroenterologicalAssociation[J].Gastroenterology.,(4):-.
[4]LundellL,MiettinenP,MyrvoldHE,etal.Comparisonofout