结直肠癌（ColorectalCancer,CRC），是世界上仅次于乳腺癌和肺癌的发病率与死亡率均位列第三的肿瘤。随着中国社会经济的飞速发展和居民生活习惯、饮食结构的改变，我国结直肠癌发病率和死亡率依然在不断升高。
靶向疗法联合化疗药物已成为晚期结直肠癌治疗的主要趋势，可将晚期患者生存期提高至约十个月。靶向药物的不断发展为改善晚期结直肠癌患者的预后提供了新的途径，然而人们对药物反应性和个体化治疗等需求日趋强盛。目前已有多种单克隆抗体以及酪氨酸激酶抑制剂等被批准用于临床治疗。越来越多的报道表明这些原癌基因与肿瘤代谢异常相关，他们通过代谢重编程等手段促进结直肠癌恶性进展。
诺贝尔生理或医学奖得主，德国著名生化学家OttoWarburg早在年就发现了肿瘤细胞与正常组织以不同的方式代谢葡萄糖：正常组织在有氧的条件以Oxidativephosphorylation（氧化磷酸化）的方式代谢葡萄糖，在无氧的条件下以Anaerobicglycolysis（厌氧糖酵解）的方式代谢葡萄糖；与正常组织不同的是，即使在有氧的条件下，肿瘤细胞同样以厌氧糖酵解的方式代谢葡萄糖。这就是著名的Warburg效应，肿瘤代谢重编程也与肿瘤恶性进展，侵袭转移，肿瘤血管新生和肿瘤免疫逃逸等被认为是肿瘤的十大特征之一。临床已利用Warburg效应研发出PET-CT来协助临床肿瘤诊治工作。
近些年，除了Warburg效应，越来越多的代谢特征被科学家阐述。科学家们针对肿瘤特殊的代谢方式，希望以此找到突破口，从而攻克癌症。经过5年的课题研究，近日，我院胃肠病学研究所李孟鸿/方乐堃团队在学术期刊AdvancedScience中发表题为“EGFrelayssignalstoCOP1andfacilitatesFOXO4degradationtopromotetumorigenesis”（EGF信号通过COP1影响FOXO4稳定性调控肿瘤发生发展）的文章（影响因子15.84）。
葡萄糖通过合成代谢近年来已经被发现在肿瘤发生发展中具有重要作用，他们主要通过以下三个方面来促进肿瘤：
1、通过提供NAPDH/NADH等还原力，清楚肿瘤细胞的氧化应激，使肿瘤细胞更“年轻”。
2、通过提供SAM原料来调控细胞的表观遗传学，转录和翻译水平调控肿瘤细胞信号通路，促进肿瘤恶性增殖。
3、肿瘤细胞的快速增殖需要大量的核苷酸原料，葡萄糖摄入增加可以合成核苷酸为肿瘤细胞提供“砖瓦”。然而肿瘤代谢异常的分子机制仍不清楚，靶向肿瘤带代谢通路仍然具有较大挑战。
李孟鸿/方乐堃团队前期研究发现，EGFR通路激活可以上调并稳定CSN6和COP1，以及结直肠癌细胞内的葡萄糖代谢的功能，在促进结直肠癌恶性进展过程中的关键作用，阐述了葡萄糖代谢在结直肠癌中异常的重要原因。通过深入的机制研究，该文章进一步研究发现，CSN6-COP1可以使FOXO4发生降解。FOXO4能在mRNA水平抑制GLUT1（葡萄糖转运蛋白）相关基因的表达水平，从而抑制肿瘤对葡萄糖的摄取以及下游的代谢途径。通过我院结直肠癌患者的生存曲线显示，高表达FOXO4或者高表达FOXO4合并低表达CSN6的结直肠癌患者的预后更良好。该文章通讯作者为李孟鸿教授和方乐堃副研究员，第一作者为HyunhoChoi博士。这是hyunhochoi博士继协助我院发表cancercell后取得的又一项高水平研究成果。
李孟鸿教授表示，本研究的顺利完成得益于中山六院的大力支持；胃肠病学研究所（广东省重点实验室）、丰富的临床标本和动物实验中心的支持都对课题的进展起到了关键作用。未来，课题组将继续深耕结直肠癌防治研究领域，医院在胃肠与科研领域的影响力。
李孟鸿教授课题组自年成立以来，已经取得了一系列高水平成果，以我院为完成单位在CancerCell,CellResearch,AdvancedScience和JACS等高水平期刊上发表多篇研究成果。课题组科研梯队配置合理完善，且长期招收优秀硕士研究生、博士研究生和博士后，欢迎优秀学子加入团队。
本文指导专家
胃肠研究所李孟鸿副所长
教授，博士生导师。中山大学“百人计划”领*人才，中山大学胃肠病学研究所副所长。曾任美国M.D.安德森癌症中心终身教授。从事肿瘤代谢及发生发展机制研究。近年来，作为通讯作者在CancerCell、JCI、JNCI、NatureCommun、CellResearch、PNAS等高水平杂志发表多篇高水平论文，并主持国家自然科学基金重点项目。
胃肠研究所方乐堃副研究员
医院副研究员，中山大学百人计划引进人才，博士生导师。广东省特支计划青年拔尖人才，广州市珠江新星。
年获得中山大学外科学医学博士学位。其中年-年在美国MDAnderson癌症中心进行为期两年的访问研究。主要从事泛素化蛋白降解和结直肠癌化疗敏感性的研究，近年来以中山大学为完成单位，主要研究成果作为第一作者或通讯作者(共同)在CancerCell，CellResearch，JACS，AdvancedScience,MolCancerTher，BritJCancer,CancerScience等国际著名杂志上发表SCI论文，最高单篇影响因子26，10分以上4篇。研究论文被年ScienceSignaling撰文评述并选为编辑推荐文章。主持国家自然科学基金2项。作为完成人参与“基于肛门功能和性功能保护的直肠癌治疗关键技术创新与推广应用”项目获得年国家科技进步二等奖。
责任编辑：郭松青
初审：戴希安
审核：简文杨
审定发布：李冠宏
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