遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家 [复制链接]

中国抗癌协会大肠癌专业委员会遗传学组

结直肠癌在我国的发病率和死亡率均呈逐年上升趋势,约1/3的患者有遗传背景,5%~6%的患者可确诊为遗传性结直肠癌?由于对遗传性结直肠癌认识不足,目前我国医院医院开展了相关工作外,尚缺乏系统的遗传性结直肠癌的登记筛查工作,因此,国内遗传性结直肠癌的实际诊断率仍较低?遗传性结直肠癌根据有无息肉大致可分为2类1)以息肉病为特征,包括家族性腺瘤性息肉病(FAP)?遗传性色素沉着消化道息肉病综合征(PJS)?幼年性息肉综合征(JPS)和锯齿状息肉病综合征(SPS)等;(2)非息肉病性结直肠癌,Lynch综合征是其中的重要代表?

结直肠癌的遗传易感性包括Lynch综合征?FAP和MUTYH基因相关息肉病(MUTYH-associatedpolyposis,MAP)等,这些疾病均已发现相关的致病基因,如MLH1?MSH2?MSH6?PMS2?EPCAM?APC和MUTYH等?通过对家系先证者的基因诊断,继而找到突变携带者,并对这些高危人群进行风险管理,从而实现预防?早诊和早治?

中国抗癌协会大肠癌专业委员会遗传学组此次编写的《遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理的中国专家共识》主要分为遗传性非息肉病性综合征?息肉病性综合征以及遗传咨询与基因检测3个部分,分别针对各个遗传综合征的定义?临床病理特征?诊断标准?治疗策略和随访监测策略展开阐述和推荐?除了提供相应的诊断和治疗方案,更强调防治结合,注重对家系成员的遗传筛查和监测随访?希望通过本专家共识的制订和巡讲,推动全国临床工作者对遗传性结直肠癌的认识和多学科参与的规范化诊治,绘制中国人群中遗传性结直肠癌基因突变图谱并建立数据库,最终旨在有效地提高我国遗传性结直肠癌的临床诊治和家系管理水平?

此外,考虑到我国各地区之间发展不平衡以及遗传基因检测手段的可及性等实际情况,此专家共识对部分检测策略[如错配修复基因(MMR)检测]作出基本推荐和可选推荐,基本推荐属于所需达到的最低要求,而可选推荐可在有条件的医疗单位执行?不同等级的推荐适合不同地区临医院的实际情况作出符合各自临床需求的选择?

1.非息肉病性综合征

1.1Lynch综合征

1.1.1定义

年之前,Lynch综合征又称遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)?年后,国际上不再使用HNPCC这个名称,统称为Lynch综合征?这是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征,可引起结直肠及其他部位(包括子宫内膜?卵巢?胃?小肠?肝胆?上尿道?脑和皮肤等)患肿瘤,其风险高于正常人群?Lynch综合征约占所有结直肠癌患者的2%~4%,是最常见的遗传性结直肠癌综合征?目前,已证实的相关致病基因为MMR家族中的MLH1?MSH2?MSH6或PMS2基因;此外,EPCAM基因缺失导致MSH2启动子高度甲基化,引起MSH2基因沉默,导致Lynch综合征?MLH1和MSH2是最主要的相关基因,其胚系突变占所有Lynch综合征基因突变的80%~90%?

1.1.2临床特征和病理特征

Lynch综合征患者有一些特殊的临床病理特征,具体表现为1)发病年龄较早,中位年龄约为44岁;(2)肿瘤多位于近端结肠;(3)多原发大肠癌明显增多;(4)肠外恶性肿瘤如胃癌?子宫内膜癌和胰腺癌等发病率高;(5)低分化腺癌和黏液腺癌常见,常伴有淋巴细胞浸润或淋巴样细胞聚集;(6)肿瘤多呈膨胀性生长,而非浸润性生长;(7)预后好于散发性大肠癌?我国多家医疗单位的研究表明,中国人群Lynch综合征的临床病理特征与欧美人群相似?

从病理学角度看,2/3的Lynch综合征肿瘤位于右半结肠,大体上肿块往往较大,界限清楚,呈息肉状?斑块状或溃疡型;组织学常为黏液腺癌或低分化腺癌?表现为黏液腺癌时多为高中分化;当表现为低分化腺癌时亦称为髓样癌,肿瘤细胞不形成腺腔,呈不规则片状?巣状排列,淋巴细胞浸润上皮现象明显,间质常有显著的淋巴细胞浸润和Crohn样反应?淋巴结转移相对少?免疫组织化学染色存在MMR蛋白表达缺失?这些肿瘤虽然分化较差,但因具有错配修复功能缺陷(dMMR)的表型,仍归于低级别腺癌,通常预后较好?

1.1.3临床诊断和分子诊断

Lynch综合征既往的临床诊断主要依赖于家族史?年成立的HNPCC协作组,先后在年和年推荐Amsterdan诊断标准Ⅰ和Amsterdan诊断标准Ⅱ用于Lynch综合征的临床诊断(表1)?基于Yuan等研究和中国计划生育国策运作下的家庭规模小型化的现状,年全国遗传性大肠癌协作组提出中国人群HNPCC家系标准(后改为中国人Lynch综合征家系标准)?该标准为家系中有≥2例组织病理学明确诊断的结直肠癌患者,其中2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系(一级血亲),并且符合以下任一条件1)≥1例为多发性结直肠癌患者(包括腺瘤);(2)≥1例结直肠癌发病年龄50岁;(3)家系中≥1例患Lynch综合征相关肠外恶性肿瘤(包括胃癌?子宫内膜癌?小肠癌?输尿管和肾盂癌?卵巢癌和肝胆系统癌)?因此,凡是符合以上标准的患者,均应进行Lynch综合征相关的基因筛检?

关于分子诊断,对于有条件的医疗单位,可推荐对所有结直肠癌患者进行肿瘤组织4个MMR蛋白免疫组织化学或微卫星不稳定(MSI)检测来进行初筛?其中肿瘤组织MMR蛋白(MLH1?MSH2?MSH6?PMS2)免疫组织化学检测为基本推荐;肿瘤组织MSI检测为可选推荐,建议在有条件的医疗单位开展?

(1)免疫组织化学?错配修复基因可纠正DNA复制?基因重组过程中产生或外源性损伤造成的碱基错配?插入及缺失,错配修复基因突变可引起相应的错配修复蛋白表达缺失?免疫组织化学提示任一MMR蛋白(MLH1?MSH2?MSH6?PMS2)缺失即为dMMR,如4个MMR蛋白均阳性表达,则称为错配修复功能完整(pMMR)?若有MLH1蛋白表达缺失时,需排除BRAFVE基因突变或MLH1启动子区甲基化?

(2)MSI?微卫星序列是存在于细胞基因组中的1~6bp的简单重复串联DNA序列?错配修复系统功能异常时,微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积,使得微卫星序列长度或碱基组成发生改变,称为微卫星不稳定?美国国立癌症研究所推荐用于检测微卫星不稳定的5个常用位点分别为BAT-25?BAT-26?D2S?D5S和D17S,≥2个位点不稳定则称为微卫星高度不稳定(MSI-high,MSI-H);1个位点不稳定称为微卫星低度不稳定(MSI-low,MSI-L);0个位点不稳定则称为微卫星稳定(MSS)?MSI-H的患者为dMMR,MSI-L和MSS的患者为pMMR?近年来,也有采用二代测序(NGS)的平台进行MSI检测,根据浙江大医院的经验,基于NGS的MSI检测结果与传统PCR方法比较的吻合率高于95%以上?

对于经免疫组织化学检测确定的dMMR患者,建议进一步检测蛋白表达缺失基因的胚系突变;对于经MSI方法确定的dMMR患者,建议行MLH1?MSH2?MSH6?PMS2和EPCAM5个基因的胚系突变检测?胚系突变的检测应在个体正常细胞DNA中进行,可以是外周血DNA,也可以是源于其他正常细胞的DNA?

1.1.4Lynch综合征患者的外科治疗

符合Lynch综合征诊断的患者,初诊时结直肠腺癌患者的治疗以下2种选择1)部分结肠切除加每1~2年肠镜检查;(2)全结肠切除或回肠直肠吻合术(IRA)加直肠监测?目前,尚无临床研究直接比较2种方法的优劣性?部分结肠切除术后患者发生异时性肿瘤的概率为45%,IRA术后12年发生直肠癌的风险为12%?扩大切除可以降低异时性结肠肿瘤的发生率,但无证据表明可以延长患者的生存时间?部分结肠切除加每年肠镜检查,其预防异时性肿瘤的效果可能与IRA相似,但生活质量好于IRA?因此,需要制订个体化诊治方案,术前充分告知患者这2种选择的优缺点,并综合考虑患者年龄和术后随访依从性等因素?

对于女性Lynch综合征患者的治疗,考虑到患子宫内膜癌和卵巢癌的风险高于普通人群,因此,推荐其完成生育后行预防性子宫和双附件切除手术,或在施行其他腹部手术时切除子宫及附件,特别是对于家族中有子宫内膜癌或卵巢癌病史者?

1.1.5Lynch综合征患者的内科治疗

与散发性患者比较,Lynch综合征的结直肠癌患者的内科治疗稍有特殊之处?(1)由于Lynch综合征的肿瘤常表现为MSIH,结合年Sargent等的研究结果,建议对于Ⅱ期MSIH的Lynch综合征患者尽可能避免氟尿嘧啶的单药辅助治疗;(2)MSIH的晚期Lynch综合征患者可能从抗PD-1/PD-L1药物中收益较大?

年5月新英格兰杂志发表的KEYNOTE-研究,首次报道抗PD-1单抗pembrolizumab用于治疗既往失败的晚期肠癌患者的疗效,11例dMMR患者客观有效率(objectiveresponserate,ORR)为40%,疾病控制率为90%,而pMMR患者无1例有效?最近在Science发表的研究显示,40例MSI-H或免疫组织化学dMMR的结直肠癌患者中,抗PD-1单抗的ORR达52%,而在与Lynch综合征相关和无关的肿瘤中,ORR比较,差异无统计学意义(46%vs59%,P=0.27)?这些结果初步证实,抗PD-1单抗对dMMR的晚期肿瘤患者有效?因此,dMMR/MSI-H被认为是抗PD-1单抗在多个肿瘤类型中共同的疗效预测标志物,美国食品药品监督管理局首次加速批准Pembrolizumab用于dMMR/MSI-H的成年和儿童晚期实体瘤患者,pembrolizumab为第1个不考虑肿瘤类型?仅以生物标志物进行治疗选择的抗肿瘤药物?随后的CheckMate研究证实,另一个抗PD-1单抗nivolumab治疗dMMR/MSI-H转移性肠癌同样有效(有效率为31%,中位无进展生存时间为14.3个月)?因此,年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南正式推荐,pembrolizumab或nivolumab用于dMMR转移性结直肠癌患者的二线或三线治疗?目前,正在开展的KEYNOTE拟在dMMR/MSI-H转移性肠癌一线治疗中比较pembrolizumab与常规化疗联合靶向治疗的疗效?本共识推荐,对于常规治疗失败的dMMR/MSI-H转移性Lynch综合征患者,应积极参加免疫检查点抑制剂相关的临床研究?

1.1.6家系筛查的诊断流程

采用MMR免疫组织化学和MSI筛查Lynch综合征流程见图1?2?

1.1.7突变携带者的随访监控

与普通人群比较,Lynch家系中携带有MMR基因胚系突变的成员(简称携带者)患结直肠癌?子宫内膜癌以及其他恶性肿瘤(包括胃癌和卵巢癌等)的终身风险明显升高?对于携带有MMR胚系突变的个体,建议加强肿瘤的个体化监测(表2),达到早诊早治的目的?

首先是结直肠癌的监控,携带MSH6或PMS2胚系突变的个体到70岁时,患结直肠癌风险为10%~22%,而携带MLH1或MSH2胚系突变个体的风险高达52%~82%?因此,对于MLH1或MSH2基因突变的携带者,建议从20~25岁开始行结肠镜检查,每1~2年复查;若家族中结直肠癌初发年龄25岁,则筛查初始年龄较其提前2~5年?而对MSH6或PMS2基因突变的携带者,则建议从25~30岁开始行结肠镜检查,每1~2年复查;若家族中结直肠癌初发年龄30岁,则筛查初始年龄较其提前2~5年?女性突变携带者一生中罹患子宫内膜癌和卵巢癌的风险也明显升高(分别高达60%和24%)?为降低发病风险,对已完成生育且携带MMR基因突变的女性,在充分沟通后,可以考虑行子宫和双附件的预防性切除术?对于未行预防性手术的突变携带者,当无临床症状时,建议每1~2年行子宫内膜活检排除子宫内膜癌的风险,也可考虑采取定期经阴道子宫双附件超声及血清CA检测等排除卵巢癌风险?

对于其他肿瘤,建议对MMR基因突变携带者实施以下监控策略1)胃癌和小肠癌,建议从30~35岁开始每1~2年行胃十二指肠镜检查,尤其是高度选择的个人或家庭;(2)尿路上皮癌,从25~30岁开始每年行常规尿液检测;(3)中枢神经系统肿瘤,从25~30岁开始每年行常规神经系统检查;(4)胰腺癌,目前缺乏有效的筛查手段,所以暂时无特殊推荐;(5)乳腺癌,参见常规乳腺癌筛查?

1.1.8Lynch综合征的患者和突变携带者的化学预防

由于Lynch综合征具有肠道肿瘤发病年龄早和易发生肠外器官恶性肿瘤的特点,除密切随访和有限的外科预防手段外,药物的化学预防,特别是非甾体类抗炎药物(NSAIDs)可能成为有效的预防治疗手段,其中阿司匹林最受