北京痤疮十佳医院 http://baidianfeng.39.net/a_yqhg/210111/8578752.html病例来源：医院全*肿瘤诊治中心
病例执笔：丁震宇、朴瑛
朴瑛教授
病史介绍
患者女性，现77岁，ECOG评分1分。年6月25日在医院胃肠外科因右下腹痛3月余行根治性右半结肠癌切除术，术后病理示：病灶大小3cm×4.8cm×5cm；进展期升结肠癌，浸润溃疡型，侵及全层，低-中分化腺癌，断端无癌，淋巴管癌栓(+)，淋巴结转移(2/28)；免疫组化示：CEA（+）、P53（+++）、Ki67（+++）；基因表型KRAS/NRAS/BRAF均为野生型；病理分期为pT4aN1bM0ⅢB期。术后因个人原因未行任何抗肿瘤治疗。
年8月因“结肠肿物切除术后2年，咳嗽、咳痰半月”就诊我科。既往年诊断为哮喘、慢性支气管炎，系统诊治后病情稳定。否认高血压、糖尿病、冠心病病史，无过敏史及肿瘤家族史。
辅助检查
入院胸部CT示（复发转移基线CT，图1）：双肺多发结节，考虑转移瘤，双肺多发陈旧性病变；双肺多发大小不等结节样高密度，部分边缘毛糙，右侧大者位于右肺上叶前段，1.5cm×1.2cm，左侧大者位于左肺下叶背段，2.0cm×1.7cm；腹部CT未见明显异常。
超声示：左锁骨上淋巴结增大，大小约1.9cm×1.1cm，余浅表淋巴结未见异常。
肿瘤标志物示：癌胚抗原（CEA）为4.05ng/ml（参考值0~4ng/ml）。
图1-08-16复发转移基线胸部CT
初步诊断
右半结肠溃疡型中低分化腺癌术后rT4aN1bM1Ⅳ期;双肺多发转移瘤;左锁骨上淋巴结转移不除外。无病生存期（DFS）为25个月。
MDT讨论一：探讨结肠癌肺转移一线治疗策略
当前患者基本状况：ⅢB期右半结肠中低分化腺癌术后2年，出现双肺多发转移，左锁骨上淋巴结转移不除外。当前PS1分；KRAS/NRAS/BRAF均为野生型。拟讨论下一步治疗策略。
胸外科：从影像上看双肺多发结节转移瘤可能性大，属于不可切除病灶，无外科手术指征，建议内科系统治疗后再评估可有局部治疗机会。左锁骨上肿大淋巴结，触之硬，较固定，似多个融合，超声报范围约1.9cm×1.1cm，技术上可行局部切检，明确病理诊断，为制定下步治疗策略提供更多病理组织信息。
放疗科：锁骨上淋巴结切检后，可根据残留情况及后续化疗的效果再定是否需要局部放疗。双肺散在病灶无放疗指征。
肿瘤内科：右半肠癌50%以上先出现肝脏转移，之后肺转移等，但该患者基线检查仅发现双肺散在多发转移和左锁骨上转移可能，从转移路径上分析比较少见。因此转移灶进行病理诊断是非常必要的。我科先积极协助进行锁骨上肿大淋巴结的切检及病理诊断工作。
若诊断证实为肠癌锁骨上淋巴结转移及双肺转移，属于姑息治疗组，对于RAS及BRAF均野生型的进展期右半结肠癌的一线解救治疗，指南推荐XELOX/FOLFOX/FOLFIRI/单药化疗方案（±）贝伐珠单抗或西妥昔单抗靶向治疗。治疗目标应以降低肿瘤负荷、延缓疾病进展、改善生活质量为主。
考虑患者已75岁，PS=1分，治疗意愿积极，可给予减量的XELOX方案+抗VEGFR或EGFR靶向的一线解救治疗方案。
淋巴结病理结果
年8月19日患者接受左锁骨上淋巴结完整切检术。术后病理示（图2）：支持转移性腺癌，提示胃肠道来源可能大。
免疫组化示：CK20（+），CDX-2（+），C-erbB-2（++），CK8/18（+），S-（神经侵犯-），CD34（血管内癌栓-），D2-40（淋巴管内癌栓-），MSH2（+），MLH1（+），PMS-2（+），MSH6（+），Ki67（85%+），P53（95%+）。
图2左锁骨上淋巴结切检病理
诊断与分期
右半结肠溃疡型中低分化腺癌术后rcT4aN1bM1，Ⅳ期（MSS）/双肺多发转移瘤/左锁骨上淋巴结转移瘤术后
一线解救治疗
年8月31日，于我科（肿瘤内科）开始给予XELOX方案+贝伐珠单抗一线解救治疗，共行5周期。
具体方案为贝伐珠单抗mg（8mg/kg，d1），奥沙利铂mg（mg/㎡，d1，卡培他滨2.5~3.0g/d（~mg/㎡，d1~14），21天为1周期。
*副反应：恶心呕吐Ⅰ度、粒细胞减少Ⅱ度、肝损害Ⅰ度、手足综合征Ⅰ度、腹泻Ⅲ度。
第2周期患者口服卡培他滨至第3天开始出现明显腹部绞痛、稀便或水样泻5~10次/日，难以耐受，对症治疗效果不佳，自行停药，第2周期至第5周期均因腹泻不能耐受，服用卡培他滨24~60片/周期。第6周期改为FOLFOX4双周方案+贝伐珠单抗一线治疗，完成2周期，腹泻副反应较前明显减轻。
治疗2周期（图3）、4周期后复查胸部CT，双肺多发转移瘤较前明显减少、缩小，部分消失，影像学疗效评价为部分缓解（PR）；
6周期后，年1月3日复查胸部CT示：右肺靶病灶可显示2枚，最大单径分别为4mm、3.5mm，左肺可显示1枚5mm，疗效评价维持PR。
图3治疗2周期后胸部CT
因患者体质下降，结合患者意愿，停用化疗药，继续贝伐珠单抗靶向治疗（贝伐珠单抗赠药）。开始进行单药贝伐珠单抗mg维持治疗，完成3个周期。
年3月14日胸部CT示（图4）：右肺下叶新增结节灶，最大单径约1.3cm，右肺下叶后基底段、内基底段可见沿支气管分布的大小不等结节状高密度影，部分边界尚清，考虑转移瘤，判定疾病进展PD。同期CA升高至13.14IU/ml↑。彩超提示左侧颈部Ⅴb区可见1.76cm*0.65cm低回声，边界不清，形态欠规则，可见彩色血流；腹部CT未见明显异常。
一线无进展生存期（PFS）为7个月。
图4贝伐珠单抗维持3周期后（年3月14日）胸部CT
MDT讨论二：探讨结肠癌肺转移二线治疗策略
当前患者基本状况小结：进展期右半结肠癌术后、双肺多发转移瘤，左锁骨上淋巴结转移瘤术后，一线（XELOX+贝伐珠单抗）5周期+（FOLFOX+贝伐珠单抗）2周期，单药贝伐珠单抗3周期后肺部无症状PD。当前PS0分，KRAS/NRAS/BRAF均为野生型。拟讨论二线解救治疗方案。
胸外科：当前患者肺转移灶较小，散在，靠近右肺下叶支气管，呈串珠样改变，不适宜手术及粒子植入、局部消融等治疗；既往对药物治疗敏感，建议继续行药物治疗。针对锁骨上的新发淋巴结，复发可能大，再次手术价值不大，若出现疼痛可给与对症治疗。
放疗科：患者目前复发进展的病灶以右肺下叶靠近支气管为主，散在、多发，但无明显症状，暂不适宜局部放疗。左锁骨上的新发淋巴结复发可能性大，既往一线化疗较为敏感，仍建议全身治疗为主，若对再次治疗药物不敏感，进行性增大，造成局部压迫疼痛症状时可以考虑进行局部放射治疗。
肿瘤内科：患者一线全身治疗疗效较好达到PR，在调整为贝伐珠单抗维持治疗后能够保证治疗完成度，但一线治疗PFS达7个月后出现PD，虽停用氟尿嘧啶类药物2个月，仍不排除继发耐药可能。
考虑患者高龄，既往心电图提示ST段有下移，不除外多程化疗后5-氟尿嘧啶（5-FU）的*性累积对心肌的影响，后续治疗策略制定时应考虑给予安全性好、耐受性佳的方案，保证治疗依从性。
雷替曲塞是喹唑啉叶酸盐类似物，作用于胸苷酸合成酶的叶酸结合部位，与5-FU不完全交叉耐药。国内多中心随机对照的III期临床研究显示，在复治患者中，奥沙利铂联合雷替曲塞的有效率明显高于5-FU/亚叶酸钙（LV）联合奥沙利铂（29.4%对12.8%），消化道反应明显降低。既往多项研究显示二线雷替曲塞替换5-FU联合化疗方案能够获得更高的ORR，雷替曲塞不同于氟尿嘧啶类药物，不会导致相关性代谢产物蓄积，从而避免心脏*性；ESMO结肠癌指南推荐雷替曲塞为因心脏病风险而不适合氟尿嘧啶类的标准替代。出于对高龄患者心脏安全性考量，建议该患者二线采取雷替曲塞为基础的联合治疗方案。但雷替曲塞相关的肝损害、乏力等不良反应同样需要重视。因贝伐珠单抗已进入赠药，故继续跨线靶向治疗。
另外患者左锁骨上转移性淋巴结病理免疫组化显示C-erbB-2（++），可考虑进一步行FISH检测。若结果为阳性，后线治疗在抗EGFR靶向治疗选择之外，还可考虑抗HER2基因靶向治疗。
二线解救治疗
在开始二线治疗前，患者行UGT1A1基因多态性检测，*6位点G/G型、*28位点6TA杂合子型，提示患者对伊立替康*副反应风险较高，加之一线治疗期间卡培他滨相关性腹泻较重，经与患者充分沟通，二线治疗弃用伊立替康。于年3月22日开始雷替曲塞+贝伐珠单抗二线解救治疗，共治疗9周期。
具体方案：贝伐珠单抗mg（8mg/kg，d1），雷替曲塞4mg（2.9mg/㎡，d1），21天为1周期。
二线治疗3周期复查胸部CT示：右肺下叶靶病灶明显缩小、减少，影像学疗效评价为部分缓解PR；6周期后复查胸部CT示：原肺部病灶极小，基本消失，无法测量大小，疗效评价为疾病完全缓解CR。
9周期二线治疗后，于9月28日复查CT对比前片无明显变化，疗效评价为维持CR（图5）。
图5雷替曲塞+贝伐珠单抗二线治疗3周期、6周期、9周期胸部CT
二线维持治疗
考虑到患者高龄，已累计化疗周期十余次，疗效已达CR，故将雷替曲塞调整至1次/2-3周期，贝伐珠单抗同前3周方案给药。
年11月17日复查胸部CT较前无明显变化，疗效评价维持CR；同时CA降至正常范围，左颈部淋巴结较前明显缩小；后续雷替曲塞间歇式给药化疗联合贝伐珠单抗维持靶向治疗；疾病控制良好，接近临床NED状态。
年11月17日、年1月17、年3月16、年5月14、年7月13先后复查胸部CT影像学疗效评价均为影像CR，继续原方案治疗。
至年9月27日，患者已完成26周期贝伐珠单抗抗VEGFR靶向治疗、22周期雷替曲塞化疗。
二线治疗*副反应：粒细胞减少Ⅰ度、肝损害Ⅰ度；心电图及心脏彩超定期监测显示未见明显心脏*性，未发生高血压、出血等*副反应，耐受性良好。
思考点：雷替曲塞在晚期结直肠癌中的应用
该患者复发转移后总生存期OS为26个月，二线治疗PFS达19个月，与其具有预后相对较好的基因表型存在一定的相关性，尤其5-FU一线治疗进展后，雷替曲塞联合贝伐珠单抗跨线治疗，6周期后即达到CR，并持续维持CR，共完成26个周期的二线治疗，目前ECOG评分0分，接近NED状态，生活质量良好，提示雷替曲塞可以作为伴有心脏高风险老年肠癌患者的二线治疗优选，并保证良好的依从性，实属难得。
患者从雷替曲塞化疗中临床获益显著，未见明显*副反应，类似病例临床上亦有所见，可否从分子水平筛选出特定基因表型作为该药物的优势人群尚待进一步研究。
既往病例回顾
结直肠癌MDT病例分享(一）——疗效与安全性并重，综合制定个体化诊疗方案
结直肠癌MDT病例分享（二）——结直肠癌肝转移治疗方案如何选择
局部治疗与全身治疗相辅相成，最大化结直肠癌生存获益——结直肠癌MDT病例分享（三）
贯彻结直肠癌全程管理理念——结直肠癌MDT病例分享（四）
编辑整理丨中国医学论坛报刘芊
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