AME新书试读结直肠癌实用遗传学 [复制链接]

1.HenryT.Lynch,DepartmentofPreventiveMedicine,CreightonUniversity,CaliforniaPlaza,Omaha,NE,USA

.TrudyG.Shaw,DepartmentofPreventiveMedicineandPublicHealth,CreightonUniversity,Omaha,NE,USA

据估计01年美国结直肠癌的发病人数为14,80，死亡人数为50,80。年世界范围内其发病人数约为1,4,，死亡人数约为,（）。新发结直肠癌中大约%（每5例中有1例）是由最常见的遗传性结直肠癌综合征—Lynch综合征(LS)引起的（）。息肉综合征如家族性腺瘤性息肉病(FAP)引起结直肠癌的比例相对较少。图1显示了各类不同遗传性结直肠癌综合征的异质性。

图1：遗传性结直肠癌综合征基因型和表现型的异质性。

缩写：AC-1：阿姆斯特丹标准-1；

MMR：错配修复；

FAP：家族性腺瘤性息肉病；

AFAP：衰减型家族性腺瘤性息肉病；

HBCC：家族性乳腺癌-结直肠癌综合症；

PJS：PJ综合症；FJP：家族性幼年性息肉病；

CD：Cowden’s病；

BRRS：Bannayan-Ruvalcaba-Riley综合症。（RevisedwithpermissionfromLynchetal.Cancer;:5-64.）

家族性结直肠癌是指某个个体有一个或更多（某些定义界定为两个或更多）一级亲属和/或二级亲属是结直肠癌患者，这意味着其罹患结直肠癌的风险约增加了倍。从这种定义来看，家族性结直肠癌占到总结直肠癌发病人数的约0%。

LS是一种常染色体显性遗传病。LS在LS患者中已经被证实的突变的错配修复(MMR)基因LS：MLH1，位于染色体p1.；MSH和MSH6，均位于p1；以及PMS，位于7p。MLH1或MSH占到LS患者突变基因的约90%，另外约10%的突变基因为MSH6。

携带有MLH1或MSH基因突变的个体，在其一生中罹患结直肠癌的风险高达80%。其中70%的结直肠癌发生在近端结肠至脾曲的位置。该人群平均的诊断年龄为45岁，而一般人群的诊断年龄为6岁。LS经常出现多发的同时和异时结直肠癌，如果没有发现其他结肠的转移病灶而未进行次全结肠切除术，只进行局限性手术（右半结肠切除术或节段性切除术），0%的患者在10年内都会出现第二个癌症；即使进行了全结肠切除术，直肠癌的风险依旧很高。Rodriguez-Bigas等人报道说有1%的LS患者在进行全结肠切除术后的1年内出现了直肠癌。

LS患者所罹患的结直肠癌通常是低分化的，并伴有粘液腺癌和印戒细胞癌的特征，具有类似Crohn病的反应，并且肿瘤常伴有大量淋巴细胞浸润。但通过积极干预，由这种综合征引起的结直肠癌的生存率也可以得到提高。

LS患者也常罹患发生于结肠外的癌症，其中子宫内膜癌是最常见的。患有LS的女性患者一生中有0%-60%的风险罹患子宫内膜癌。同样，罹患胃癌、卵巢癌、肾盂癌、输尿管癌、小肠癌、肝胆管癌及胰腺癌的风险也大大增加。同时，也发现Turcot综合征的患者更容易罹患多形胶质母细胞瘤。而Muir-Torre综合征的患者在患有结直肠癌和其他体内恶性病的同时容易并发良性和恶性的皮脂腺肿瘤。最近，分子遗传学证据证实LS突变携带者罹患的乳腺癌和前列腺癌并不是自然发生的，而是LS肿瘤谱中的一部分。

LS与其他常染色体显性遗传病不同，具有显著的基因型和表型异质性。MSH突变型较MSH1突变型更容易发生结肠外的癌症。一项研究证实在18个LS家族中有79个存在基因突变其中4个带有MLH1突变，40个带有MSH突变，5个带有MSH6突变。在这项研究中，Vasen等发现，MSH突变携带者在其一生中罹患任何部位肿瘤的风险都要显著高于MLH1突变携带者（P0.01）。在不同的部位中，MSH突变携带者罹患泌尿道肿瘤的风险显著增高（P0.05）。

MSH6突变携带者发生结直肠癌的风险要低于MSH和MLH1突变携带者，而携带有MSH6突变的女性罹患子宫内膜癌的风险要高于MSH和MLH1突变携带者。在一项针对0个MSH6种系突变家系的研究中，Herdriks等比较了MSH6突变携带者和MLH1/MSH突变携带者之间罹患癌症风险的差异。他们总共统计了例MSH6突变携带者，其中结直肠癌的累积危险度在男性中为69%，而在女性中只为0%。到70岁为止，女性子宫内膜癌的风险为71%。在所有LS相关肿瘤中，MSH6突变携带者的患病风险要显著低于MLH1或MSH突变携带者（P=0.00）。女性MSH6突变携带者罹患结直肠癌的风险要显著低于MLH1和MSH携带者（P=0.9），而子宫内膜癌的患病风险则要远高于另外两种突变基因携带者（P=0.0）。

通常认为儿童癌症和血液系统恶性肿瘤不包含于LS的肿瘤谱中。但Bandipalliam，deVos和其同事，以及Scott和其同事发现了一种MMR基因的双等位基因失活后引起的综合征，这种隐性MMR缺陷的综合征可以诱发“儿童恶性肿瘤如淋巴瘤、白血病、脑和胃肠道肿瘤以及具有某些1型神经纤维瘤病的特征”。Menko和同事们也注意到最近有一些证据证实MMR基因MLH1、MSH、PMS的纯合子突变发生在罹患血液系统恶性肿瘤、实体瘤和具有某些临床特征（多发咖啡牛奶斑）的1型神经纤维瘤病的儿童中，其中的一个患儿在10岁时即具有多发咖啡牛奶斑并已罹患少突胶质细胞瘤，随后在其1岁时又出现了直肠癌，研究估计这例患儿的致病原因是其存在MSH6纯合子突变。

常见LS肿瘤谱外肿瘤的分子发病机制仍然没有定论。Broaddus和其同事发现了两例年轻的MSH突变携带者，其中一例4岁患肾上腺皮质癌，另一例女性携带者9岁患甲状腺未分化癌，这两种肿瘤通常与LS无关。Berends和其同事报道了一例携带有MSH家族突变的女性，在患上卵巢癌和三个异时性结直肠癌后，也发现罹患了肾上腺皮质癌。在年报道的Lynch家族N中，渊源者也证实罹患肾上腺皮质癌。其他报道也发现LS中存在的罕见肿瘤，包括一例具有LS家族史的MSH突变携带者发生了恶性纤维组织细胞瘤，另一例具有LS家族史的男性MLH1突变携带者在发生早发结直肠癌的0年后又患上了乳腺浸润性导管癌。目前的困境依然是这些肿瘤是否与MMR基因的缺陷相关，以及是否单独由MMR基因的缺陷诱发。

没有特定的MMR基因突变的LS家族，决定其表现型的潜在分子缺陷是位于MSH基因5’端的上皮细胞粘附分子(EPCAM)基因突变。EPCAM’端的缺失导致了该种系的组织特异性甲基化和其他完整MSH基因的沉默。

Ligtenberg等首先对这些家族进行了描述。携带EPCAM突变的个体，其罹患的肿瘤具有高度微卫星不稳定性(MSI)，并且虽然没有可识别的MSH基因突变，肿瘤组织的免疫组化仍显示其存在大量MSH蛋白的缺失。大约19%的LS家族后代缺乏MLH1/MSH基因突变，而存在EPCAM突变与LS表现型共分离现象。Kuiper等认为MSH缺陷引起的LS家族中，EPCAM缺失占到约.%。

EPCAM基因的表达主要局限于上皮组织。该类基因突变引起的表型与MSH突变携带者的表型不同。值得注意的是，EPCAM基因突变在癌症中的表达似乎只存在于结直肠癌中，而很少存在于大部分预期由MSH突变引起的子宫内膜癌中。但需要注意的是，如果有EPCAM基因缺失延伸或接近MSH基因，该携带者罹患子宫内膜癌的风险与那些MSH突变携带者相当。确定EPCAM基因缺失的准确边界对此类家族的治疗至关重要。EPCAM缺失携带者的结直肠癌发病率与MSH突变携带者相当。

有一项研究对包含超过个个体的家族进行分析。结果确定这个家族携带有一种EPCAM缺失突变，在超过5年的观察中，这个家族的50个成员确诊为结直肠癌。这充分证实EPCAM缺失突变作为单一突变事件对结直肠癌的发生具有潜在的影响。

如上所述，在符合LS临床标准的家族中有约60%的成员存在确定的MMR种系突变。Lindor等学者研究了这类家族中的个谱系中的,4个亲属，通过肿瘤检测把是否携带MMR的成员分为携带组（A组）和不携带组（B组）。结果显示A组罹患LS相关癌症的风险增加，而B组只增加了罹患结直肠癌的风险[SIR，.；95%置信区间（CI），1.7-.0]，并比A组的患病范围更小（SIR，6.1；95%CI，5.-7.）（P0.）。这些学者认为这样的家族可能并不能归入LS中，而应该被独立命名为“家族性大肠癌X型”。

有类似的研究评估了临床定义为LS但缺乏MSI的家族的特征。通过对个体的研究发现其比携带有MSI的那些个体，确诊结直肠癌的年龄更大。而其罹患的肿瘤不常见于近端结肠，有较少明确的分化型和粘蛋白，存在较多的非整倍体DNA。他们很少表现为多发的癌症，并且结直肠癌和子宫内膜癌的发病率较低。

随着分子遗传学的进展，通过证实肿瘤中是否存在MSI，和（或）通过IHC确认MMR蛋白是否缺失，可以帮助诊断LS。LS可以通过确认其带有MMR基因中的一个种系突变加以确诊。理想条件下，可以对符合LS的临床病理学特征的家族中的高危个体进行此项分子生物学检测。

受LS影响的个体的所有细胞都携带有MMR基因的非功能性等位基因；如果野生型等位基因缺失或失活，细胞将不再修复DNA复制过程中不可避免出现的DNA错配，从而导致MSI现象，使细胞中出现不同长度的获得性的微卫星（一个核苷酸或一对核苷酸的多重重复区域）。因此，MSI的检测被用来筛查MMR缺陷相关的结直肠癌。然而，必须注意的是，10-15%的散发结直肠癌也会出现MSI，其中大多数是由于获得性的MLH1启动子高甲基化引起的。BRAF突变的检测可以很好地替代甲基化检测来确诊非LS的MLH1沉默。

当怀疑肿瘤中有高度MSI（MSI-H）时，可以通过IHC染色明确其中是否存在MMR基因MLH1和MSH的蛋白产物，从而确证其是否是LS患者。例如，Marcus等学者发现8例MSI-H肿瘤中有7例都缺乏MLH1或MSH的表达，而4例微卫星稳定(MSS)的肿瘤均有完整的染色。

摘自AME科研时间系列医学图书《结直肠癌规范化诊疗：国际进展与中国实践荟萃》第一部分“国际进展”第一章《结直肠癌实用遗传学》一文。

本文还有“所有结直肠癌患者的分子遗传学筛查”；“结直肠癌的预防：结肠镜检查”；“手术措施”；“妇科筛查和手术治疗”；“家族性腺瘤性息肉病”；“MYH(MUTYH)突变和结直肠癌”；“幼年性息肉病综合征（JPS）”；“Peutz-Jeghers综合征（班茨-杰格斯综合征、黑斑息肉综合征或黑斑息肉病，PJS）”；“家系研究的重要性”等精彩内容，敬请