北京中科白癜风医院传递健康和希望 http://m.39.net/pf/bdfyy/bdflx/据统计，转化治疗可将10%-30%初始不可切除的结直肠癌肝转移患者转换为可切除，对提高手术切除率、延长生存期和改善预后具有重要意义。转化治疗加手术切除逐渐成为初始不可切除转移性结直肠癌患者治疗的主要选择之一。而在转化治疗中，肿瘤的生物标记物状况，如K-RAS状态和靶向药物的安全性都是选择靶向药物的重要考量因素；经转化治疗后，肿瘤病灶的切除率与转化治疗的有效率也呈高度相关，由此可见治疗方案的选择对于后期疗效至关重要。为此，医院MDT团队展示了一例K-RAS突变结肠癌肝转移患者的治疗及思考。
病例详情
基本情况
患者，男，47岁。
主诉：发现结肠肿物0余天。
现病史：年4月6日健康体检中检查肿瘤标记物：CEA9.4ng/ml，CA.14U/ml，CA.50U/ml。无排便不畅、大便带血、大便性状改变。无恶心、呕吐、腹胀、胸闷、气短、咳嗽、咳痰、发热、乏力等不适。
既往史：既往“甲肝”病史，曾行“痔疮”手术，无吸烟、饮酒史。
辅助检查
.05.8结肠镜检查：距肛门40cm可见环形不规则隆起，表面充血水肿，病变致肠腔狭窄，考虑降结肠癌。
.05.8结肠镜检查.05.9病理活检示：腺癌Ⅱ级，K-RAS突变、N-RAS和B-RAF基因野生型。.05.9病理活检.05CT检查示：乙状结肠与降结肠交界处肠壁增厚，结肠癌伴浆膜侵犯可能。肠周淋巴结肿大淋巴结，考虑转移。肝多发低密度结节，考虑转移。.05CT检查.05MRI增强示：肝实质内多发大小不等结节（5个），呈稍长T1稍长T信号，增强扫描呈不均匀轻度强化，考虑转移。.05MRI增强检查.05MRI检查DWI
诊断依据
1、症状：无。
、肠镜：距肛门40cm可见环形不规则隆起，表面充血水肿，病变致肠腔狭窄，考虑降结肠癌。
3、活检病理：腺癌Ⅱ级，K-RAS突变、N-RAS和B-RAF基因野生型。
4、腹部增强CT/MR：降结肠癌伴浆膜侵犯、肝转移、肠周淋巴结转移。
临床诊断
同时性转移性结肠癌
降结肠癌、肝转移、肠周淋巴结转移、腺癌Ⅱ级
cT4aN+M1，Ⅳ期，KPS80分，ECOG分，CRS评分：3分
K-RAS突变、N-RAS和B-RAF基因野生型
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第一次MDT讨论
胃肠、肝胆外科：患者诊断降结肠癌，同时性肝转移，治疗应评估当前患者全身情况，并依据转移性结直肠癌的临床治疗路径予判断。首先，患者是否适合治疗？答案是肯定的，患者一般情况良好，对治疗能够耐受。第二，原发灶是否有症状，该例患者并未出现明显的原发灶导致的临床急症。第三，转移性结直肠的治疗效果主要取决于转移灶的控制情况，该例患者原发灶可以达到R0切除，但目前肝转移灶数目多、与重要血管临近，为初始不可切除，故不适合直接手术治疗。
肿瘤内科：本病例是为一个初始不可切除的直肠癌肝转移患者，目前一般根据CRS评分选择是否评估风险，本病例为高风险，故应通过积极的转化治疗，以求达到肝转移灶可切除。方案选择上，患者K-RAS突变，多项研究显示，贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗可提高客观缓解率，增加转化成功机会，延长无病生存期/无复发生存期。
放疗科：患者为结肠癌患者，不建议行放射治疗。
诊疗依据
综上专家意见，考虑到该患者为同时性结肠癌伴肝转移（cT4aN+M1a，IVA期），当前原发灶可切除，高风险，无症状，转移灶初始不可切除，因此给予患者转化治疗，但应当单纯化疗，还是化疗联合靶向治疗呢？
GONO研究、OLIVIA研究等多项研究显示，无论RAS突变与否，贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗可提高客观缓解率，增加转化成功机会，延长无病生存期/无复发生存期。在国内外权威指南、诊疗规范，如NCCN、ESMO、CSCO当中，贝伐珠单抗被一致推荐用于RAS突变或未知患者。
靶向药物选择的重要考量因素为(K)RAS状态，RAS基因状态分型指导不同靶向药物选择。国内外指南一致推荐化疗±贝伐珠单抗用于RAS突变型mCRC患者。同时多项临床研究证实，贝伐珠单抗可优化(K)RAS突变型患者总生存。
多种药物OS数据对比
结直肠癌肝转移转化治疗的五项前瞻性研究汇总分析，纳入例化疗后接受手术的结直肠癌肝转移患者，根据化疗方案分为：三药联合贝伐珠单抗组(N=)和三药联合西妥昔单抗组(N=56)，其中基线时贝伐珠单抗组的34%患者为RAS/BRAF野生型，而西妥昔单抗组全部为RAS/BRAF野生型。研究结果显示，三药联合贝伐珠单抗较西妥昔单抗组织病理学缓解率更优。
三药联合贝伐珠单抗组和三药联合西妥昔单抗组获益情况
此外，ESMO指南中，对于RAS突变或BRAF突变患者不推荐EGFR抑制剂治疗。
综上所述，最终制定化疗联合贝伐珠单抗治疗方案。
诊疗经过
.6.01-.07.17（mFOLFOX6+贝伐珠单抗）×4周期，5-FU4.5g持续静脉输注48h，0.5g静推第1天，奥沙利铂mg第1天，左亚叶酸钙00mg第1天，贝伐珠单抗mg第1天。
肿瘤标记物的曲线变化.07治疗前后CT检查：降乙结肠肠壁较强变薄，最厚处1.5cm，范围约6.7cm，对比5月份检查时，病灶最厚处.1cm，范围约8.3cm，有缩小。.07CT检查.07MRI检查.07MRI检查.07MRI检查.07MRI检查疗效评价：PR。肿瘤标志物：CEA11.75ug/L；CA.3U/ml；CA.U/ml。体力评分：KPS分，ECOG0分。
第二次MDT讨论
胃肠、肝胆外科：患者已行mFOLFOX6方案联合贝伐珠单抗4个周期，根据目前检查结果，原发肿瘤较治疗前缩小，肝转移灶部分较前缩小、部分消失，目前为可切除状态。且患者一般情况可，能够耐受手术治疗，建议可行原发灶切除+肝转移灶同期切除。
肿瘤内科：本病例为一个初始不可切除的直肠癌肝转移患者，经过化疗联合靶向治疗，目前评估为PR，且肝转移灶由初始不可切除转化为可切除，是一个成功的转化病例。对于转化成功的病例，应尽早行手术治疗。从CT及MR评估结果，可见肝转移灶部分缩小、部分消失，但不除外仍有代谢活性结节，下一步可以考虑进一步评估肝转移灶情况，可行同期切除手术治疗。
.8.3PET-CT示：原肝脏转移灶未见明显异常密度及异常代谢。
.8.3PET-CT.8.3PET-CT示：降乙状结肠交界处可见管壁增厚伴FDG浓聚（SUVmax约7.8），考虑肿瘤存活。.8.3PET-CT超声造影：肝内散在分布，数枚椭圆形无回声结节，大小约0.46cm、0.cm、0.cm，动脉期、门脉期及延迟期，呈“持续不增强”特点。超声造影初始不可切除mCRC肝转移患者一旦成功转化，应尽早手术。.8.1全麻下，行“腹腔镜乙状结肠癌切除+肝结节切除+阑尾切除术”。病理结果示：乙状结肠：腺癌Ⅱ级，溃疡型，肿物大小4×3×0.8cm，浸润肠壁浆膜下层未见明确脉管、神经组织累犯；送检上下切缘及环周切缘未见癌；肠系膜淋巴结转移性癌6/19。送检阑尾：慢性炎。送检肝脏结节：肝组织内可见坏死组织，未见癌；pTNM：pTNaMx。免疫组化：MLH1(弱+)，MSH（+），PMS（+），MSH6（+）、Ki67（70%+），p53（+，突变型）。.9CT示：乙状结肠癌术后，未见明确新发病灶。.9CT.10MR示：肝脏原异常强化结节未见显示，肝S8段见DWI高信号结节（直径约0.6cm）医院PET-CT未见异常。疗效评价：R0切除，肝脏病灶CR。.10MR.10MR.9.14-00.01.8XELOX×6周期，卡培他滨1.5g/次，次/日，口服二周，休息一周；奥沙利铂00mg，第1天。CEA8.45ug/L；CA.97U/ml；CA.81U/ml。疗效评价：PD。肿瘤标记物的曲线变化MR示：肝脏多发稍长T结节影，最大径0.8cm，DWI呈高信号，增强不均匀明显强化。MR检查00..7PET-CT：肝实质内可见多发类圆形代谢增高结节影，最大1.5×1.4cm，边界较清，伴FDG浓聚SUVmax约7.8，考虑肝脏多发转移结节。00..7PET-CT
病程回顾
病程回顾
病例小结
1.转化治疗可将一部分初始不可切除的CRC转化为可切除，从而提高总生存。
.转化治疗需要有一个高反应率和最好的缩瘤率的方案。
3.RAS突变型患者，推荐双药/三药±贝伐单抗。
4.RAS野生型患者，推荐FOLFOX或者FOLFIRI+抗EGFR药物。
5.注意手术时机，一旦转化，尽早手术。
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