疫情来袭，举国同心。为了给肿瘤医生搭建线上学习平台，向肿瘤患者提供科学的就医建议，肿瘤瞭望、腾讯健康、中国医药教育协会联合推出大型公益直播活动——瞭望塔台。活动将邀请国内百余位肿瘤学专家，全面覆盖胃肠、乳腺、妇科肿瘤、血液、肺、肝脏等多个肿瘤领域，一起分享和交流疫情下的肿瘤诊治策略，力争在疫情时期，把规范化的肿瘤诊治建议全面下沉到基层，将近期更新的学术信息及时传递给大家。
年3月3日，医院梁*教授、医院刘天舒教授、医院戴广海教授、医院王潍博教授，四位专家做客“瞭望塔台”直播间，围绕“疫情期间肠癌患者靶向治疗的注意事项”展开讨论及线上互动。
结直肠癌的靶向治疗：不同分子特征的结直肠癌的排兵布阵
RAS和BRAF作为各大指南推荐的常规检测
梁*教授介绍到，肠癌驱动基因的检测一方面可以用来指导患者用药，另一方面可以判断患者治疗疗效。目前肿瘤的发生发展过程中有一条非常明确的信号通路EGFR-RAS-RAF-MAPK，其中RAS位点的突变率为40%-50%。RAS突变可预测EGFR抗体疗效，而RAS突变也是不良预后因素，会使西妥昔单抗等靶向药物的疗效不尽人意。在EGFR-RAS-RAF-MAPK通路中另一个的重要位点BRAF也会发生突变，其突变率为8%-10%，BRAF突变也是不良预后因素，同样对抗EGFR治疗无明显获益。此外，肠癌患者同时还需要注意原发灶部位，左半及右半激活的分子通路不同，EGFR信号通路仅在左半激活。因此，NCCN指南等国内外各大指南均推荐RAS和BRAF检测。
MSI、HER2等生物标志物对于肠癌的指导意义
刘天舒教授分享到，目前肿瘤已进入精准治疗的时代，同一部位的肿瘤根据位点情况的不同被分为不同类型，并影响治疗方案的选择，真正做到同病异治。除了RAS和BRAF之外，影响肠癌预后和治疗的标志物还包括微卫星不稳定（MSI）和人表皮生长因子受体2（HER2）等。MSI是肿瘤发生发展过程中共有的机制。例如，机体具备“纠错功能”，当决定此功能的基因发生变化时，机体就无法“纠错”，导致肿瘤的发生。目前发现机体中存在具备微卫星不稳定特点的基因，其意义在于首先它能够提示预后良好，例如家族性肠癌Lynch综合征，虽然家族中肠癌发生率很高，但肠癌患者多为微卫星不稳定，因此预后会比较好。其次，微卫星不稳定性高（MSI-H）的患者对免疫治疗的获益较高。免疫检查点抑制剂是MSI-H的有效治疗方式，微卫星稳定（MSS）患者基本未从免疫治疗获益。此外，MSI与BRAF的关系比较紧密，二者联合提示预后优劣的顺序为：MSI-H且BRAF野生型＞MSI-H且BRAF突变型＞MSS且BRAF野生型＞MSS且BRAF突变型。另外一个标志物HER2是肿瘤发生发展过程中的重要驱动基因之一，约有30%的乳腺癌患者是HER2扩增的，8%-10%的晚期胃癌患者是HER2扩增的。HER2阳性一方面是预后不良因素，肿瘤发生发展会很快，另一方面，由于该机制研究比较明确，因此针对性的靶向药物曲妥珠单抗是HER2阳性的乳腺癌和胃癌的标准一线治疗用药。不足5%的肠癌患者，尤其是直肠癌和左半结肠癌患者中出现HER2扩增。经研究发现，通常HER2扩增的晚期结直肠癌患者的RAS和RAF是野生型，但这些患者对抗EGFR治疗不敏感的。因此在进行RAS和RAF检测的同时，也需要进行HER2检测。对于HER2阳性患者，可以应用抗HER2药物，如抗体类和小分子TKI药物。
晚期结直肠癌靶向治疗的排兵布阵
戴广海教授介绍目前结直肠癌的一二线治疗都是非常规范的，但在其耐药后选择三线治疗方案时，虽然相关指南有一些推荐的治疗方案，但仍存在探索的空间。CSCO指南推荐一二线的西妥昔单抗、贝伐珠单抗耐药后，无论RAS、BRAF突变与否均可选择三线小分子口服抗血管生成药物（VEGFR-TKI），如呋喹替尼、瑞戈非尼。有研究表明，瑞戈非尼作为四、五线用药与安慰剂对比，生存时间从5.0个月延长至6.4个月。另一项呋喹替尼的研究中60%-70%的受试者既往未用过抗VEGFR治疗，受试者应用呋喹替尼后，生存期延长约2个月。患者还要做精准的检测，如果是MSI-H患者，三线治疗还可以应用免疫检查点抑制剂，甚至提前应用；如果是HER2扩增患者，可横向联合帕妥珠单抗，纵向联合拉帕替尼；如果是少见的NTRK突变，也还是有药物选择的。肠癌一二线治疗使用的化疗药物是比较有限的，三线时可考虑应用雷替曲塞。目前也有一些探索肠癌治疗的研究，如年ASCO期间发布的一项来自日本团队REGONIVO研究，其探索VEGFR-TKI瑞戈非尼联合Nivolumab在晚期结直肠癌和胃癌中的疗效。但该研究中例数较少，不确定增加样本后的重复性如何。国内也正在开展一些研究者发起的研究，如我们正在进行的呋喹替尼联合信迪利单抗，部分患者的PFS是有所提高的。另外，也可尝试再次应用一二线治疗方案，如一线用过奥沙利铂，二线用过伊立替康，三线无药可选且患者身体状况较佳时可探索性地将其联合应用，可能会有一定疗效。
当下疫情对结直肠癌靶向治疗的影响
疫情期间，患者就诊方式及流程的调整
王潍博教授介绍到，疫情期间患者的就诊流程会发生变化，患者来院时，会对其进行体温监测、流行病学问询。患者在门诊就诊过程中，会再次回答流行病学史的问题，并与经诊医生保持一定距离做到双向保护。患者也可选择线上或电话就诊方式与医生联系，进行医学咨询，远程就诊能够最大程度的降低患者感染新冠肺炎的风险。患者住院治疗之前，医院安排的不同，会采取不同的措施。住院时，患者需首先接受血常规检查；二是需进行肺部CT检查，来鉴别一般肺炎和新冠肺炎，三是需要患者如实回答流行病学史，四是需提供新冠肺炎相关症状的信息，如发热、咳嗽与否。
疫情好转，肠癌靶向治疗患者返院就诊的注意事项
目前疫情虽在逐步控制，但其风险仍不容忽视。梁*教授向患者呼吁，由于结直肠癌患者免疫功能较弱，是新冠肺炎的易感人群，因此不要盲目返院，以减少感染风险。其次，目前当务之急仍是以防疫为主，患者可根据主治医生的建议，居家应用口服类型的药物，如呋喹替尼、卡培他滨等效果也是非常好的。对于正在使用靶向药物治疗的患者，可适当延长随访时间和返院用药时间，不会对治疗效果有明显影响。此外，患者居家用药需注意不良反应和并发症的监控，出现不能耐受的症状如肠梗阻、出血、疼痛等需要及时就医。最后，需要返院就诊的患者要医院就诊流程，做好防护，如戴口罩，勤洗手，与他人保持安全距离，减少陪同等。
如何保障结直肠癌患者靶向治疗的规范性和延续性？
刘天舒教授分析道，患者的具体情况影响着随诊方式的调整，首先，对于潜在可切除的患者来说，即疫情前进行转化治疗，并计划随后可手术的患者，疫情的发生发展影响了既定的手术安排，此时患者和医生要注意手术的时间窗。疫情期间，需要适当延迟手术时间。其次，对于转化治疗过程中需要CT或MRI检查寻找手术切除时机的患者来说，可在当地就诊检查，将检查结果通过线上或电话方式与主诊医生沟通，确定后续治疗方案。第三，对于无法切除需要靶向药物治疗的患者来说，目前居家可选用口服的、*性可控的靶向药物，如抗血管生成的靶向药物呋喹替尼，它对于晚期患者的效果较好，并且*性较小。第四，对于疾病控制稳定的患者，尤其是RAS、RAF野生型患者，可等疫情过后，医院复查，即使需要重新开始治疗，也不会明显影响治疗效果。也可选择周期时间长、医院暴露时间短的方案，如西妥昔单抗可从单周改为双周，贝伐珠单抗可以从双周改为三周。推荐患者选择线上就诊方式与医生取得联系，若无法一对一的沟通，也可参考医生就一些共性问题的回答。当患者出现急症时，请务必及时前往急诊就诊。
疫情期间，结直肠癌靶向治疗的不良反应管控
常见的结直肠癌靶向治疗的不良反应有哪些？
戴广海教授介绍结直肠癌常用的靶向药物有贝伐珠单抗、西妥昔单抗，小分子TKI药物，如呋喹替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼等。这些药物产生的不良反应有所不同，与其作用靶点是相关的。常见的不良反应包括以下几方面。（1）高血压，贝伐珠单抗和小分子TKI都可能会引起，发生率约60%。但发生该不良反应通常为1-2级，经休息或服用常规降压药物后，血压控制良好，若发生3-4级，需及时来院治疗。（2）出血，较多出现的是鼻出血，服用贝伐珠单抗后可能出现，天气干燥等也可能导致，症状轻微者，通过按压可控制出血；若鼻出血情节严重或出现消化道出血，如呕血、便血，医院治疗。（3）血栓栓塞，肿瘤患者多处于高凝状态，此时形成血栓栓塞的风险较高，发生率约为20%，轻症时可在医生指导下服用抗凝药，若出现局部肿胀，医院就诊。（4）蛋白尿，可见于贝伐珠单抗和小分子TKI药物治疗后，早期无明显症状，有可能被忽略，需进行尿常规检查。（5）胃肠穿孔，比较少见，但为急症，患者若出现剧烈腹痛，需及时就诊。（6）手足皮肤反应，可在西妥昔单抗用药后出现，通常症状轻微，若严重可使用保湿产品、中药等缓解症状。（7）过敏，西妥昔单抗输注过程中可能会发生过敏，居家时基本不会出现。（8）声音嘶哑，应用贝伐珠单抗或小分子TKI后，可能会出现，其发生机制仍不明确，可能与用药后声带充血或声带缺血有关。饮用温水会有助于症状缓解。整体来说，请患者务必保持良好心态，出现轻症不良反应，可自行居家处理，若出现急重症，务必及时就医。
肠癌患者靶向治疗不良反应的预防及处理
王潍博教授介绍到，疫情期间肿瘤患者日常生活中要保持适当的体育锻炼，如在室内或室外非人员密集区散步；摄入均衡营养，合理饮食；休息充分。不良反应中的发热多发生在发生骨髓抑制、粒细胞缺乏时，应与新冠肺炎或一般感冒等相鉴别。骨髓抑制导致的发热，多发生于用药后9-14天，此时癌细胞等细胞降到最低。同时应监测血常规，查看白细胞、粒细胞、淋巴细胞等情况，
