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对于结直肠癌，目前临床指南推荐检测的基因是KRAS，根据突变情况来选择西妥昔单抗或者贝伐单抗联合化疗。同时推荐检测的还有BRAF、HER2和PIK3CA等基因。
不过，和癌症相关的基因突变还有很多，不少有对应的靶向药物。那么，结直肠癌是否有必要进行其他的基因检测呢？检测出了其他的基因突变，能否用对应的靶向药呢？
今天我们给大家分享一个肠癌患者的真实案例，他检测到了ALK融合基因突变，这也是肺癌比较常见的驱动基因突变，通常这样的肺癌患者能用ALK靶向药物阿来替尼(Alectinib)进行治疗。这个肠癌患者也试了阿来替尼，跨癌种用药，病情也得到了缓解。
肠癌患者病情堪忧，却检测不到基因突变
一些对标准治疗应答不理想的肿瘤，往往会出现ALK基因突变，比如淋巴瘤、炎性肌成纤维细胞瘤等。
但结直肠腺癌出现ALK突变的概率很低，大概是0.1-2%，这往往让大家容易忽视对ALK基因突变的检测。
年12月，一名56岁的男子前往就医，确诊为升结肠癌，同时有多发肺、肝、腹膜转移。免疫组化显示CK20和CK7阳性表达，这是结肠中度分化的腺癌。
这个患者进行了常规的几个基因检测，包括KRAS、BRAF和NRAS，没有发现这几个基因有突变。
为判断是否有微卫星不稳定性，这个患者通过免疫组化检测了MLH1、MSH2、MSH6和PMS2四个蛋白的表达情况，都是阴性，这说明微卫星是稳定型。免疫组化染色表明HER2也是阴性。
患者接受了EGFR靶向药物帕尼单抗联合FOLFOX方案治疗，然而肝和肺转移病灶增加，病情进展。患者从这一治疗方案中仅受益了3个月。随后患者开始使用贝伐单抗联合FOLFOXIRI方案治疗，但是病情仍快速进展。肿瘤标志物CEA也在快速升高。
所以这个肠癌患者的肿瘤里到底发生了什么？
原来罪魁祸首是ALK突变
由于患者使用结直肠癌的标准治疗方案效果不理想，因此下一步尝试了全面的基因检测。
图1.患者不同组织样本中基因检测结果
患者肿瘤没有KRAS基因突变，微卫星也是稳定的，肿瘤突变负荷比较低，但却发现了EML4-ALK融合基因突变。此外还有其他一些非靶向基因突变。
跨癌种用药，阿来替尼起效
研究者根据之前的研究数据，同患者进行了沟通，患者开始使用ALK的二代靶向药物艾乐替尼，一个月之后，癌坯抗原CEA明显下降，腹水减少，临床症状减轻。CT扫描显示肿瘤原发灶，肝部和肺部转移灶都缩小了。患者从ALK靶向药物中获益长达8个月。
图2.阿来替尼治疗前后CT影像学检查
耐药后的治疗
不过可惜的是缓解没有持续很久。当患者病情进一步恶化时，临床医生使用腹水再次进行基因检测，发现了ALK突变、KRAS基因扩增和TP53基因剪切突变。使用外周血做基因检测发现了KRAS基因的Q61H突变。同时还发现有ALK基因的LV突变。
由于在组织、腹水和血液里都能检查到ALK突变，因此ALK仍然可能是主要的驱动基因突变，为此患者转向使用塞瑞替尼进行治疗。三个月后，癌胚抗原CEA暂时降低。但病情仍表现为进展，肝部转移灶变大，腹膜出现转移。
图3.不同治疗时期肿瘤癌胚抗原CEA的变化
接下来患者开始用布格替尼（AP），但不幸没能起效，患者在确诊后的第22个月后因肝功能衰竭而去世。
启示
在非小细胞肺腺癌中，ALK的突变频率为5%，但在肠癌里这个基因的突变概率不高，以至于大家都会习惯性地忽视对这个基因的检查，但这不代表没有。如果是右侧结肠癌或粘液性结直肠癌，ALK发生突变的概率会高一些。
图4.ALK融合基因阳性肠癌的临床治疗报道
一些文献里报道了ALK阳性肠癌使用靶向药物的获益情况，但是后续耐药后往往措施有限。研究者也提到了ALK的三代药物劳拉替尼。临床上可能不一定能及时拿到这种药物。当然在我们国家，要是想用还是有办法。
另外，如果患者原发病灶是肠癌，那么治疗有可能不能直接照搬肺癌靶向治疗的措施。如果将阿来替尼与化疗或抗血管生成靶向药物瑞戈非尼这些联合，也许能有更长时间的控制。这个是实际治疗过程中，主治医生值得考虑和斟酌的方面。
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参考文献
Sheng-YenHsiao,etal.,ColorectalCancerwithEML4-ALKFusionGeneResponsetoAlectinib:ACaseReportandReviewoftheLiterature,CaseRepOncol;14:–
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