在精准医疗被大力推广并践行的今天，结直肠癌的诊疗模式与过去相比也有了很大的改变。由于不同患者家族存在特异性的遗传学改变，根据分子检测结果进行分类后，可对不同的患者实施不同的诊疗方式，其预后也会有明显的不同。在“艾说”第一期专家讲座中，我们有幸邀请到空**医大学（第四*医大学）病理学教研室，医院病理科副主任李增山教授为我们介绍遗传性结直肠癌的诊疗进展，并由此拓展，深入解析分子检测在遗传性结直肠癌临床诊疗中的应用价值。
李增山教授医学博士，教授/主任医师，博士研究生导师，空**医大学（第四*医大学）病理学教研室，医院病理科副主任中华医学会消化病学分会消化病理学组副组长陕西省抗癌协会肿瘤病理专业委员会副主任委员CNAS医学专业委员会委员及医学实验室评审员李教授曾于日本国立癌症中心和美国哈佛医学院访问研修，先后获得*队院校育才银奖，陕西青年科技奖等荣誉。先后承担国家“”课题、国家重大新药创制课题、国家自然科学基金面上项目等科研项目的研究工作，发表SCI研究论文30余篇，主编专著和临床规范3部，参编参议著作18部。艾说：遗传性结直肠癌可以怎样分类？不同类型的遗传性结直肠癌有怎样的基因突变？
李增山教授：遗传性疾病，是指病因可以明确到某一个基因或某几个基因的改变。遗传性结直肠癌约占所有结直肠癌的2%～5%，根据有无息肉大致分为2类，第1类是遗传性息肉病性结直肠癌，包括遗传性腺瘤性息肉病和遗传性错构瘤性息肉病；第2类是遗传性非息肉病性综合征，包括Lynch综合征和家族性结直肠癌X型。
不同类型遗传性结直肠癌的相关基因突变见下表：
艾说：Lynch综合征临床诊断和分子诊断标准分别是什么？
李增山教授：最早Lynch综合征临床诊断使用Amsterdam标准I，即家族中至少3人经病理确诊为结肠癌，且其中一人为其他2人的直系亲属；必须累及连续2代人；至少有1人结直肠癌发病早于50岁；排除家族性腺瘤性息肉病。但因上述标准未考虑结直肠外恶性肿瘤的重要性，于是制定了Amsterdam标准II，即家族中至少有3例以上患HNPCC相关癌（结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌、脑癌、胆管癌、皮肤癌）。而在分子诊断方面，结直肠癌患者进行肿瘤组织的4个MMR蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）免疫组化或微卫星不稳定（MSI）检测来进行初筛。若免疫组化提示任一MMR蛋白缺失（若有MLH1蛋白表达缺失时，需排除BRAFVE基因突变和MLH1启动子区甲基化），则建议进一步检测MMR蛋白编码基因的胚系突变；若MSI检测提示微卫星高度不稳定（MSI-H），则建议进一步检测MLH1、PMS2、MSH2、MSH6和EPCAM5个基因的胚系突变检测。
艾说：诊断Lynch综合征有什么样的临床意义？
李增山教授：首先手术切除后的随访策略不同，Lynch综合征易发多原发的肿瘤，所以随访策略更为严格；第二治疗上对氟尿嘧啶类药物不敏感；第三PD-1/PD-L1指导的免疫治疗中可获益；另外，其他器官、系统肿瘤的筛查、家系筛查和突变携带者的随访监控也都是必须的。艾说：结直肠癌相关的分子检测有哪些？其意义是什么？
李增山教授：首先是前面已经提到过的，对Lynch综合征的筛查可通过检测错配修复蛋白MMR(MMR)、检测微卫星不稳定性(MSI)或胚系突变基因检测三种方法进行。除此以外，在结直肠癌中还有其他相关检测基因：
艾说：现阶段常用的基因突变检测方法有哪些？
李增山教授：目前基因突变检测的主流方法，几乎都是在最经典的PCR的基础上，进行改进的，如一代测序，二代测序等。不同检测方法的敏感度，对样本的要求都各有一些差别。目前应用于临床最多的方法是一代测序和ARMS法，后者敏感性高，检测便捷，但同时因为其高敏感度，应用时要注重对分子检测进行质量控制。NGS可同时进行多基因的检测，是未来的发展趋势。艾说：针对肿瘤免疫治疗现在较常涉及到的分子检测项目有哪些？
李增山教授：针对肿瘤免疫治疗新兴预测分子有很多，比较重要的有以下几类。
1.肿瘤突变负荷（TMB）的检测。高TMB可能增加肿瘤的免疫原性，通常可用目标基因panel、全外显子组测序、全基因组测序等方法进行检测。2.高微卫星不稳定性或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的检测。MSI-H与免疫检查点抑制剂治疗效果密切相关，这部分患者缓解率可达25%-50%，且疗效持久。3.炎症相关标志物PD-L1，它是明确提示预后的因子，也是提示对治疗反应不良的重要因素。PD-L1免疫组化的检测技术逐渐成熟，但在判读方面还需进一步规范。不同分子标志物可有针对性地选择适当的方法进行检测，不同的检测方法也存在自身的检测局限性，但随着技术的进步，很多问题都能逐一解决。
本期“艾说”专家讲座中，李增山教授为我们详细解析了不同类型遗传性结直肠癌的特点及临床