结直肠癌是一种发病率越来越高的疾病，已知环境因素和遗传因素会增加结直肠癌发生的可能性，大部分结直肠癌患者都是遗传性结肠癌综合征家族中的成员、有结直肠癌或腺瘤个人史或家族史的炎症性肠病以及腹部辐射暴露较多。
一、遗传性因素
目前已经确定了几种结肠癌发病风险极高的特异性遗传性疾病，大部分这些疾病都是常染色体显性遗传病，但仅占结直肠癌病例的5%左右。家族性腺瘤性息肉病是最常见的家族性结肠癌综合征，息肉病及其变异型在结直肠癌中的比例不足1%.
在典型的息肉病中，儿童期就会出现许多结肠腺瘤。出现症状的平均年龄约为16岁，90%未经治疗的个体在45岁前发生结肠癌。尽管衰减型息肉病的结肠癌风险较高，但具有腺瘤数目较少、诊断癌症的平均年龄较大的特征。
二、相关疾病史
散发性结直肠癌或腺瘤性息肉的个人史或家族史。有结直肠癌或结肠腺瘤性息肉个人史的患者具有在未来发生结肠癌的风险。如果患者进行了单个结直肠癌切除，1.5%-3%的患者术后5年内会发生异时性原发性癌。尽管遗传易感性导致结直肠癌的风险增加最为明显，但大部分结直肠癌是散发性，而非家族性。
具有大腺瘤性息肉以及息肉组织类型为绒毛状或管状绒毛状或者高度异型增生的个人史时，尤其是多发性息肉，发生结直肠癌的风险也会增加。另一方面，有一个或两个小管状腺瘤的患者发生异时性结直肠癌的风险似乎并没有实质性增加。
即使超出具有明确遗传易感性的综合征的范围，家族史仍然是重要的危险因素。如果患者的一名一级亲属患有结直肠癌，则其结直肠癌风险约比普通人群高2倍。如果患者的母亲或父亲一方的家族中存在两名一级亲属患有结肠癌或者先证者的确诊年龄在50-60岁以下时，则风险进一步增加。
三、炎症性肠病
已证实慢性溃疡性结肠炎和结肠肿瘤之间存在相关性，溃疡性结肠炎的疾病范围、持续时间和活动程度是主要的决定因素。与普通人群的预期结肠肿瘤发病率相比，全结肠炎使风险增加至5-15倍，而局限于左半结肠的结肠炎发生结肠肿瘤的相对风险为3倍；相比之下，单纯直肠炎或直肠乙状结肠炎似乎并没有显著增加风险。有证据显示，针对炎症性结肠炎的一些治疗可降低结直肠癌风险，并且静止性疾病的结直肠癌风险小于慢性活动性疾病，这证实了降低监测频率是合理的。
结肠癌风险在全结肠炎初始诊断后8-10年时开始增加，而对于局限于左半结肠的结肠炎，风险则是在诊断后15-20年开始增加。癌症发生的可能性随病程延长而增加，且有活动性炎症的患者发生癌症的可能性也会增加。
四、腹部放疗
接受过腹部放疗的儿童期恶性肿瘤成年幸存者发生胃肠肿瘤的风险明显增高，且很多都是结直肠癌。前列腺癌放疗史与直肠癌发生风险增加相关，风险大小与有结肠腺瘤家族史的患者相近。这些癌症是否也由腺瘤演变而来，以及增加对这些患者的筛查是否能改善癌症检出率和结局都尚不清楚。