3月5日，美国癌症学会（ACS）研究团队在CA：ACancerJournalforClinicians发布《年美国结直肠癌统计报告》（点击文末阅读原文），分析了美国最新的发病、死亡和患者生存的情况及变化趋势，以及这些数字背后的原因。值得注意的是，在诊疗进步拉动生存率提升的同时，部分患者对靶向药物的反应不佳导致预后较差，未来治疗手段及药物仍有不小的挖掘空间。
中外一致：发病年轻化趋势明显
美国癌症学会（ACS）研究团队预估，年，在美国新诊断为结直肠癌的患者约为14.8万人。其中，50岁以下人群中将诊断出近1.8万例结直肠癌，占所有新发病例的12%。从美国近5年的数据（-）来看，结直肠癌的年龄标准化发病率为每10万人38.7例，死亡率为每10万人13.9例。其中，发病率随年龄的增长而迅速增加。在50岁前，每增加5岁，发病率大约增加一倍；55岁以上，每增加5岁，发病率大约增加30%。
结合时间变化的趋势分析，年后50岁以上人群中的结直肠癌发病率迅速下降，原因很可能是因为筛查的迅速普及——接受筛查的比例从年38%增长到66%。
美国≥50岁成年人的结肠镜检查流行趋势（年至年）和结直肠癌的发病率（年至年）（来源：Colorectalcancerstatistics,）
从新确诊患者的年龄分布来看，确诊患者的中位年龄已经从~年的72岁降至~年的66岁，再度印证了发病年龄正在年轻化。和发病情况相似，结直肠癌的总体死亡率呈下降趋势，但也在逐渐放缓，21世纪初每年下降约3%，-年每年下降1.8%，这可能反映出筛查普及的增加正在放缓。值得注意的是，老龄组的结直肠癌死亡率下降更快，而年轻人的结直肠癌死亡率却迅速上升，-年间每年增长1.3%。
美国按年龄和性别划分的大肠癌发病率趋势（年至年）和死亡率（年至年）（来源：Colorectalcancerstatistics,）
从结直肠癌的5年生存率来看，影像检查技术的发展完善了疾病分期，筛查普及则让尽早发现及早治疗得以实现（如结肠镜检查及时发现恶性息肉并切除以预防癌症发生等），使美国结直肠癌的5年生存率从年代中期的50%增加到~年的64%。对于转移性结直肠癌（mCRC），外科技术、肝转移治疗、靶向治疗等多方面的推进，晚期患者的2年生存率也从年代中期的21%提高到~年的37%。不过，具有KRAS、NRAS或BRAF突变的结直肠癌患者预后较差，这主要是由于对靶向药物的反应不佳，以及这些癌症亚型在生物学上更具侵袭性。
全身性系统治疗仍在优化
《年美国结直肠癌统计报告》披露的情况，与国内不乏相似之处。《年中国恶性肿瘤流行情况分析》数据显示，我国结直肠癌年新发病38.8万例，位居我国恶性肿瘤的第3位；死亡人数为18.7万例，位居我国恶性肿瘤的第5位。国家癌症中心发布的《中国肿瘤登记年报》也提示，在年龄方面，结直肠癌的发病率和死亡率在45岁之前处于较低水平，45岁以后明显升高，在80岁以上年龄组达到高峰。
尤其值得注意的是，由于早期结直肠癌症状不明显，加之过去缺乏行之有效的筛查，近一半患者首诊即为晚期或由于手术后复发转移进入晚期疾病状态。对于不可进行手术切除的患者，控制疾病进展的同时，仍需要延长患者生命和症状管理，改善患者生活质量。近年结直肠癌患者的预后得到较大改善，其中全身疗法和免疫治疗发挥了相当关键的作用。
尤其是在年首次报道MSI-H/dMMR是免疫治疗的敏感人群后，免疫治疗用于MSI-H/dMMR人群后线、一线到新辅助均取得突破性疗效。帕博丽珠单抗（pembrolizumab）和纳武单抗（nivolumab）也先后获批单独用于微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期结直肠癌患者。
对于双免疫联合能否提高客观缓解率的研究一直在推进。今年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上更新的CheckMateII期临床研究随访结果，该研究对初治、MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者每2周接受纳武利尤单抗3mg/kg+低剂量伊匹木单抗（每6周1mg/kg），直到疾病进展或治疗中止，主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR）。
更新的数据显示，中位随访13.8个月时，所有45例患者的ORR为60％（95％CI44.3-74.3），分层因素包括年龄、ECOGPS评分状态、既往辅助/新辅助治疗情况和突变状态，各亚组疗效情况与总人群一致。7例患者（16％）产生了3-4级治疗相关不良事件，3例患者（7％）因任意级别治疗相关不良事件而中止治疗。纳武单抗联合低剂量伊匹木单抗治疗一线mCRC患者有显著疗效。
然而正如研究者们强调的，微卫星不稳定肠癌患者比例特别低，尤其是越晚期患者比例越低，II期肠癌占15%左右，III期只有10%，IV期不到5%，有95%的mCRC属于MSS/pMMR，目前免疫治疗在MSS/pMMR人群的进展缓慢。
不久前遭遇失败的IMblaze研究便是一例。基于MEK抑制剂可上调肿瘤细胞的MHCI类抗原表达，从而提高MSS型肿瘤细胞的免疫源性的考量，在II期研究取得有效率从0%提高到20%后，考比替尼联合阿特珠单抗（PD-L1单抗）治疗MSS晚期结直肠癌的研究一度被寄予极大希望。然而早些时候起披露的III期临床结果显示，三组病人的总生存期没有显著差异，阿特珠单抗联合考比替尼的总生存时间不比瑞戈非尼更好。单独用药的阿特珠单抗也不比瑞戈非尼在总生存时间上有所改善。
当然，MSS型肠癌免疫治疗的探索也并非全是坏消息。同样是在ASCO-GI上披露的，帕博丽珠单抗治疗高肿瘤突变负荷（TMB）的mCRC，纳入了27例高TMB的mCRC患者，高TMB定义为≥9Muts/Mb，且均为MSS型。患者接受帕博丽珠单抗治疗，直至肿瘤进展。结果显示客观缓解率为11%，mPFS为9.3周，mOS为51.9周，OS超1年以上的比例为45.6%，安全性良好。
对此，研究者认为，由于超过半数（78%）的患者都接受过3线以上治疗，可以说是给MSS型mCRC患者带来新的期望。
参考文献：
1.ColorectalCancerStatistics,;Siegeletal.,CACancerJClin;DOI:10./caac.
2.Nivolumabpluslow-doseipilimumabasfirst-linetherapyinmicrosatelliteinstability-high/DNAmismatchrepairdeficientmetastaticcolorectalcancer:Clinicalupdate.Abstract:11.ASCO-GI
3.Pembrolizumabinpatientswithmetastaticcolorectalcancerwithhightumormutationburden:Resultsfromthetargetedagentandprofilingutilizationregistrystudy.Abstract:.ASCO-GI
4.OliveiraAF,BretesL,FurtadoI.ReviewofPD-1/PD-L1InhibitorsinMetastaticdMMR/MSI-HColorectalCancer.FrontOncol.May14;9:.doi:10./fonc..00.eCollection.
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