患者杨女士（化名），肠癌伴有肝脏转移。当时在外院就诊后，发现肝脏肿瘤巨大又合并肠梗阻状态，体力情况差，外院医生一看就表示只剩1-2个月的时间了，建议杨女士放弃治疗。这个突如其来的噩耗，对杨女士一家来说如同晴天霹雳，瞬间将这个家庭打入了冰窟当中。
后经人介绍，杨女士就诊于我院门诊，考虑杨女士肠癌伴有肠梗阻，同时又有肝脏多发转移，营养情况差。首先在营养支持的前提下，给予内镜下肠梗阻的支架置入，解除梗阻，改善腹痛症状。同时考虑到杨女士肝脏肿块非常大，肿瘤负荷非常大。在与家属积极沟通后，根据相关基因检测的结果指导下，给予强力的化疗+靶向治疗，4个疗程后，患者肝脏肿块获得明显的退缩，从而为患者争取了手术切除的机会。接下来的手术，成功为杨女士进行了原发灶和转移灶的切除。
治疗前（肝脏巨大的肿块，箭头所指）
治疗后（肝脏肿块明显缩小,箭头所指地方）
术后杨女士恢复得非常好，脸上也露出了笑容：“从一开始得知不能手术，到后来有了做手术的机会，是温医大附一院的医生们帮助我逃脱了死神的魔爪，重获新生！”
另一位患者陈先生，年年底发现胃癌伴有肝脏多发转移。既往这类患者的整体生存时间只有4-6个月。但是，在为他做了基因检测后，发现her2基因扩增，因而根据基因结果我们为陈先生进行化疗+抗her2基因的靶向治疗。治疗3个月后，我们发现他的肝脏转移灶明显的缩小甚至消失。继续进行治疗3个月后，肝脏磁共振上看不到明显的肿瘤转移。经过多学科的讨论，我们为陈先生安排了手术，同时术中对肝脏转移灶进行了超声的探查射频消融，手术很成功，且目前经过复查没有见到复发迹象。
治疗前后胃镜的比较（*色箭头所指的位置，治疗前（左图）胃窦处看见一个巨大凹陷性溃疡，治疗半年后，（右图）可以见到溃疡明显缩小。
治疗前，肝脏可以见到非常多的胃癌转移灶（箭头所标）
治疗后3个月后，肝脏肿瘤明显的缩小和消失
上述2个病例一经发现都已属晚期，以前大部分患者会选择放弃治疗。但现在，根据患者的基因及体质状态，为其量身定制了相应的治疗方案后，原发灶和转移灶均明显退缩，使他们获得了手术根治的机会，且术后情况良好。即使遇见一些肝脏无法手术完全切除，或存在其他部位的转移，目前我们也可通过多学科合作，多种方式的局部处理，包括介入下射频消融、放疗等技术让患者达到无瘤的状态。
随着医学技术的发展，基于分子生物型的精准医学的出现，肿瘤的治疗从单一的化疗，慢慢地过度到靶向治疗和免疫治疗，加上MDT(多学科的讨论)，让晚期肿瘤患者获益匪浅。比如MSI-H的患者，大部分患者化疗效果欠佳，却可以从免疫治疗中获益。由EBV感染引起的胃癌，同样可以从免疫治疗中受益。晚期胃癌患者带有her-2基因的扩增，可以从曲妥珠单抗中获益，并且监测血液ctDNA，提前判断肿瘤是否进展，比起肿瘤标志物及影像学的进展提早6-9个月。对于晚期结直肠癌，KRAS，NRAS，BRAF这3个基因状态对于指导靶向用药，判断预后非常重要。我们会根据左半还是右半结肠，有无突变来选择不同的靶向药物。如果患者带有BRAFVE基因突变，预后差，而且转移途径异于一般的肿瘤。针对这类晚期肠癌患者，一线治疗失败后，二线选择抗EGFR+BRAF抑制剂+MEK抑制剂或者抗EGFR+BRAF抑制剂的三靶或两靶的治疗，让患者疾病缓解率及生存时间均获延长。另外还存在一些小众的基因突变，分别可以从各自的靶向药或者免疫治疗中获益。因此，对于晚期肿瘤患者来说，怎样选择有效药物，尽量避免副作用的发生，精准个体化治疗显得尤为重要。除了针对晚期肿瘤的治疗，我们消化内科消化肿瘤团队，非常引言
之前一想到瑞夷综合征（也称为瑞氏综合征），肯定会想到和病*感染，或者孩子们使用阿司匹林等相关，而没有想到还能和遗传代谢病有关系。
今天广州妇女儿童中心**医生（小新探案）的文章，又给大家一个新的提示。
有没有感觉，得天天学习呢？看完本文，作为医生，可以对疾病有更多的思考，而作为家长，记住不要乱用感冒药，尤其不要给孩子使用尼美舒利、阿司匹林来退热。
不过家长们看完后，不要更害怕，这些问题都不是常见问题，了解就好。
下面看正文吧。
在讲这个话题之前，我们先来看看几个新闻事件：
儿童发热，服用尼美舒利、阿奇霉素被指“药物致死”；
7岁男孩拔牙后抽搐，一个月后死亡，父母10年屡告屡败；
几片感冒药引发大抢救，27岁研究生从入院到去世仅7天；
悲剧！国内马拉松再次发生猝死事件，一天两人死亡，倒在终点线前……
普通的感冒，普通的药物，只是拔个牙，只是跑个马拉松，为何发生如此悲剧血案？自认倒霉，还是医生背锅？外界因素，还是“命运”（基因）不好？这些离奇的新闻事件中，可能隐藏着你不知道的知识点。
危重症、猝死背后可能潜伏着遗传代谢缺陷病，让我们一起来解密猝死与基因的关系，直指隐藏在体内的“真凶”。
我们都知道，儿科目前公认安全的、有效的退热药，有且只有两个——布洛芬和对乙酰氨基酚。
儿童退热治疗，之所以不推荐阿司匹林和尼美舒利，是因为这两个药可能引起瑞夷综合征（ReyeSyndrome）。瑞夷综合征起病急、进展快、死亡率高，大概是儿科医生最闻风丧胆的药物副作用之一吧，它也因此众人皆知。
目录
什么是瑞夷综合征？
什么人好发瑞夷综合征？
一样的病和药物，有人没事，有人发生危险？
案例：“胃肠炎”表象背后的“真凶”是？
你所认识的瑞夷（Reye）综合征可能是假的！
遗传代谢缺陷病可能是“猝死”表象背后的“杀手”？
一、什么是瑞夷综合征？
瑞夷综合征是一种合并肝功能障碍的快速进展性脑病，通常发生于病*感染（流感最多见）看似恢复期的几天后，其特点为突发呕吐和意识模糊，迅速演变为癫痫发作和昏迷。有学者形象概括为“临床上是脑病，生化改变是肝病”，即临床主要表现为突发意识障碍、抽搐和颅高压征象，肝脏肿大不显著，*疸轻微或不存在。
但是，生化提示转氨酶升高、高氨血症、凝血时间延长、低血糖及代谢性酸中*，肝脏超声或CT常常表现为明显的脂肪变性。
二、哪些人好发瑞夷综合征？
瑞夷综合征好发年龄为6个月-12岁，尤其是2岁以内儿童，成人罕见。目前认为，瑞夷综合征的发病与病*感染及服用阿司匹林密切相关。
病*感染中，以B型流感病*最常见，其他病*感染还包括A型流感、麻疹、水痘、甲肝病*、轮状病*以及禽流感病*等。
阿司匹林等水杨酸制剂不仅在应用于上述病*感染时容易导致瑞夷综合征，在应用于川崎病和结缔组织病时也可能出现瑞夷综合征。
也就是说，病*感染和阿司匹林是瑞夷综合征的两个独立危险因素。
三、一样的病和药物，有人没事，有人发生危险？
在认识到水杨酸盐（如阿司匹林）可能增加瑞夷综合征的发生率之后，各国学者均一致反对将阿司匹林等用于发热儿童，瑞夷综合征的发生率也已经显著下降。
但是，阿司匹林仍然作为儿童川崎病的一线用药，利用其良好的的抗炎及抗血栓作用。
令人不解的是，一样的感染，一样的药物，有些儿童容易发生瑞夷综合征，有些不容易发生瑞夷综合征，这是为什么呢？
从好发年龄来看，2岁以内是好发人群，2岁以上儿童并不多见，成人罕见，这又是为什么呢？经常问个为什么，会给我们带来知识的惊喜。
四、案例：“胃肠炎”表象背后的“真凶”是？
小安是个7岁的男孩子，没有明显诱因下出现呕吐，医院就诊，考虑“急性胃肠炎”，医生对症治疗后呕吐好转。次日，出现嗜睡、乏力，很快进展至昏迷，到医院检查发现低血糖、转氨酶升高、血氨升高、高脂血症及彩超提示脂肪肝。
临床上是脑病，生化上是肝病。医生考虑小安为急性胃肠炎和瑞夷综合征。给予静脉葡萄糖维持血糖、甘露醇及速尿脱水降颅压等治疗，小安意识逐渐好转，血糖也维持正常，转氨酶下降。
令人疑惑的是，小安没有发热、咳嗽和腹泻等病*感染症状，也没有服用阿司匹林等水杨酸制剂，为什么会出现瑞夷综合征呢？
进一步追问病史，发现小安虽然读书还不错，却不爱活动，平时稍微运动一点就觉得很累，个子也偏矮、偏胖。
再进一步查血浆酰基肉碱和尿有机酸分析，确诊为多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（脂肪酸代谢障碍的一种）。
五、你所认识的瑞夷（Reye）综合征可能是假的！
一直以来，学术界都认为瑞夷综合征的原因是病*感染和服用阿司匹林有关。
但是，随着科技进步，代谢产物串联质谱的普及，以及基因检查的高度发展，越来越多的研究发现不少瑞夷综合征的儿童具有某些遗传代谢缺陷病的背景，病*感染和阿司匹林只是诱发因素。
医院儿科总结了19例“类似瑞夷综合征”的遗传代谢缺陷病，其中尿素循环障碍7例，糖原累积病Ia型4例，原发性肉碱缺陷2例，甲基丙二酸血症2例，脂肪酸代谢障碍2例，遗传性果糖不耐受及3-羟-3甲基戊二酸血症各1例。
国外报道最多的“类似瑞夷综合征”为中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症和其他脂肪酸代谢障碍。
图：文献报道6岁儿童“感冒”后口服尼美舒利后出现瑞氏综合征，代谢谱及基因检查诊断为多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症六、遗传代谢缺陷病可能是“猝死”表象背后的“杀手”
许多遗传代谢缺陷病都可能导致严重神经系统损伤、心肌损伤，导致急性脑病、心脏骤停甚至猝死。一些国家对不明原因猝死儿童进行了回顾性研究，证实其中约有10%的患儿死于有机酸代谢病、脂肪酸β氧化障碍。
由于遗传代谢缺陷病，医院多缺乏经验，也缺乏相应的检验诊断技术，以急性脑病发作的患者常常被诊断为脑炎或中*，难以得到正确诊断与治疗。
举个例子，小A是个X岁男孩，因“感冒”就诊，医院就诊，给予头孢菌素抗感染，滴注后2小时出现“呼吸心跳骤停”，尽管经过抢救挽回生命，心肺复苏后变成植物人。
尽管从注射头孢菌素开始，到复苏后的整个过程，都没有发现患儿有皮疹，但由于病因不明，事件原因依然被鉴定为头孢过敏导致的休克、呼吸心跳骤停。
医院救治，多次复查头颅MRI检查后，医生惊奇地发现该患儿脑白质发生奇怪的变化，可能为一种罕见的遗传代谢缺陷病——白质消融性白质脑病。
教授指出，得这种病的患儿平素“健康”，可能“因为普通感冒发热、很轻微的头部创伤或只是惊吓，可能都会导致病情恶化，突然出现神经功能恶化，昏迷。”
因为小小的感冒就诊，点滴治疗后出现呼吸心跳骤停，很容易就会被认为猝死的发生与治疗有关，很可能因此成为医疗纠纷。“假如此病患儿不小心被其他小朋友推到，摔了一跤，可能都会因此变成植物人”，教授补充说。
图：可导致非心源性猝死的遗传代谢缺陷病
美国和加拿大对例猝死儿童的血样进行串联质谱分析，有66例标本提示存在代谢性疾病，其中主要疾病分别是中链、长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（分别为23例和9例），戊二酸血症I型和II型（分别为3例和8例），肉碱转移酶缺陷症（6例），严重肉碱缺乏（4例），异戊酸血症（4例）及长链羟酰基辅酶A脱氢酶缺陷症/三功能蛋白缺陷症（4例）。
也就是说，此类儿童可能因为“感冒”等轻微症状而出现急性代谢危象，可能表现为“瑞夷综合征”，严重者甚至猝死。
基因控制着我们的摄食、走路和思考，影响着我们的身高、智力和行为，甚至有时候决定着我们的存在与消失。
参考资料：1.ClinicalChemistry,,47:7(-)
2.医学临床研究,,21:11(-)
3.中国医刊.,41:3(15-18)
本文来源：儿科医生孔令凯责任编辑：茜茜征稿欢迎投稿到小编邮箱：wangqian
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